靶向蛋白降解技術商業化加速，PROTAC與分子膠賽道創新突破

TPD技術原理與核心優勢

靶向蛋白降解（TPD）技術依托泛素-蛋白酶體系統（UPS），有望將藥物可作用靶點范圍拓展至傳統意義上的"不可成藥靶點"并解決耐藥性難題。細胞內約80%的蛋白質降解過程經由UPS及溶酶體通路完成。目前主流技術包括蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）、分子膠（molecular glues）、疏水標簽技術（HyT）、分子伴侶介導的蛋白降解劑（CHAMP）及降解劑-抗體偶聯物（DAC）等。

PROTAC為雙功能小分子，由靶蛋白配體、E3泛素連接酶配體及連接鏈三部分構成，可促使靶蛋白與E3泛素連接酶結合形成三元復合物，啟動泛素化過程并由26S蛋白酶體降解靶蛋白。相較傳統小分子抑制劑，PROTAC藥效更強，憑借催化作用可在低劑量下起效，減少藥物全身暴露量、降低毒副作用；且不易受靶蛋白表達水平與基因突變影響。分子膠則通過特異性誘導或穩定兩種蛋白質的相互作用界面調節生物學功能，核心優勢在于分子質量小、結構簡潔、空間干擾低，更符合藥物開發對成藥性的要求。降解型分子膠為單價小分子，直接增強E3泛素連接酶與目標蛋白相互作用實現降解，無需連接子結構，細胞穿透性更強，藥代動力學性質更優異。

全球BD交易火熱，MNC戰略布局深化

伴隨跨國藥企重金加碼與高額BD交易頻發，TPD賽道已全面跨越早期技術風險期，進入具備回報確定性的價值兌現期。2023年至2026年間，全球MNC藥企以收并購、管線授權、平臺合作等形式持續加碼布局TPD賽道，交易涵蓋PROTAC、分子膠、DAC、RIPTAC等多種技術類型，靶點涉及BTK、AR、EGFR、IRAK4、STAT6、SMARCA2等。值得關注的是，MNC關注點逐步從單一藥物項目向創新分子類型及平臺合作轉移，AI驅動的理性設計平臺成為合作熱點。

分子膠降解劑領域BD交易同樣活躍，交易方包括Monte Rosa、Neomorph、Kymera、Triana Biomedicines等企業，合作方涵蓋諾華、吉利德、輝瑞、強生、艾伯維、渤健等跨國藥企，靶點覆蓋VAV1、CDK2、GSPT1、ARNT、IKZF1/3等。非降解型分子膠領域亦有多項交易達成，涉及RAS、FKBP12、mTOR、Calcineurin等靶點。

Arvinas：全球首款PROTAC藥物獲批上市

Arvinas是全球首家開創PROTAC技術的臨床階段生物藥企，2021年7月與輝瑞達成全球合作，共同開發和商業化PROTAC藥物Vepdegestrant。2026年5月，Vepdegestrant獲FDA批準用于特定乳腺癌適應癥，標志著理性設計的降解劑從概念走向臨床應用的里程碑。該藥物在ESR1突變亞組患者中顯示出顯著臨床獲益，相較對照組顯著延長中位無進展生存期。此后，Arvinas與輝瑞將VEPPANU?的全球獨家開發、生產和商業化權利授權予Rigel Pharmaceuticals，交易包含首付款、里程碑付款及分級特許權使用費。

Arvinas預計5年內或有7款進入臨床階段的PROTAC管線，涵蓋腫瘤、神經退行性疾病兩大核心賽道。公司PROTAC技術優勢顯著，可徹底清除致病蛋白而非僅抑制蛋白活性，阻斷靶蛋白的支架功能，具備循環催化作用，且可穿透血腦屏障。

Kymera：差異化布局口服免疫降解賽道

Kymera是全球口服蛋白降解藥物龍頭企業，核心聚焦免疫學賽道，開發STAT6、IRF5、IRAK4等轉錄因子/激酶靶點。公司與賽諾菲就IRAK4降解劑KT-485達成合作，潛在里程碑總額最高達9.75億美元；與吉利德就CDK2分子膠降解劑KT-200達成合作，總金額最高達7.5億美元。

KT-621為全球首創、每日一次口服STAT6蛋白降解劑，具備皮摩爾級藥效。臨床數據顯示，給藥后外周血及皮損皮膚STAT6中位降解率均達90%以上，經典Th2標志物顯著降低，瘙癢關鍵因子血清IL-31大幅下降，皮損評分平均降幅超過60%。目前公司正在開展BROADEN2 Ph2b試驗，數據預計2027年中公布。

Revolution Medicines：RASmut腫瘤治療格局重塑者

Revolution Medicines產品管線覆蓋RASmut實體瘤中的多種RAS突變，旨在改變常見RAS驅動型癌癥患者的全球治療標準。其核心產品Daraxonrasib（RMC6236）是一種口服、強效的RAS激活態多選擇性三元復合物抑制劑，通過與分子伴侶蛋白親環蛋白A（CypA）形成二元復合物，進而結合活化態RAS，阻斷下游信號通路。

在2L mPDAC適應癥中，Daraxonrasib展現出較化療顯著改善的優異臨床數據，中位總生存期大幅延長，風險比顯著降低。在1L RASmut mPDAC中，聯合化療方案亦顯示出高客觀緩解率和疾病控制率。此外，在2/3L RASmut NSCLC適應癥中，該藥物同樣展現積極臨床數據。截至2026年5月，公司擁有4款臨床階段在研藥物及多個臨床前項目，8項III期注冊臨床試驗已開展或計劃開展。

Monte Rosa：QuEEN?平臺賦能MGDs理性設計

Monte Rosa致力于開發高選擇性分子膠降解劑（MGD），覆蓋免疫炎癥、腫瘤兩大核心賽道。公司QuEEN?平臺依托AI/機器學習解析蛋白表面結構，持續拓展全新藥物靶點空間、對MGD進行理性化設計、實現極致選擇性的靶點沉默。

在免疫炎癥領域，公司與諾華達成兩項戰略合作，分別聚焦VAV1分子膠降解劑及更多炎癥免疫管線項目。VAV1作為免疫細胞信號傳導的核心分子，其降解劑可同時抑制T細胞活化、Th17分化及B細胞抗體產生，較單一靶向更全面。NEK7降解劑則通過調控NLRP3炎癥小體激活，為相關疾病提供新治療策略。

在腫瘤領域，公司與羅氏達成戰略合作。MRT-2359通過選擇性降解翻譯終止因子GSPT1以破壞蛋白翻譯過程，在后線mCRPC患者中顯示出優異療效，AR突變亞組中觀察到高疾病控制率。MRT-55811借助隱蔽結合口袋選擇性降解CCNE1/CDK2全酶復合物，MRT-51443則可高選擇性降解CDK2，有望成為HR+/HER2-乳腺癌的新型治療策略。

2026 AACR早研分子數據亮點

2026年AACR會議展示了多項PROTAC及分子膠早研分子的初步數據。PROTAC領域涵蓋AR、BCL-XL、HPK1、BRAF、CDK9、MDM2、TEAD、KRAS、BCL6、EGFR等靶點，在多種腫瘤模型中展現出強效降解活性及抗腫瘤效果。分子膠降解劑領域則涉及ARNT、GATA3、ALK、HuR、RBM39、HBS1L、CCNE1、CDK2、GSPT1/NEK7、MEK-RAF等創新靶點，部分分子展現出克服耐藥、優異選擇性及良好藥代動力學特征。

非降解型分子膠臨床進展

非降解型分子膠領域，Daraxonrasib在多項臨床試驗中展現積極數據，部分適應癥已進入III期臨床階段。此外，環孢素眼用凝膠、西羅莫司吸入劑等產品在眼科、自身免疫等領域亦有進展，部分產品已獲批上市或進入III期臨床。