RAS抑制劑改寫胰腺癌治療：pan-RAS分子膠臨床突破與賽道競爭格局

RAS靶點成藥路徑與抑制劑分類

RAS是一類小GTP酶，作為細胞內分子開關處于信號傳導核心樞紐地位。人類RAS家族主要包括KRAS、HRAS和NRAS三個成員，其中KRAS突變是腫瘤中最常見的突變之一。非小細胞肺癌、結直腸癌和胰腺癌是RAS突變的三大瘤種，KRAS突變比例分別約為三成、四成和九成；G12C、G12D、G12V為常見突變類型。RAS抑制劑按覆蓋范圍可分為針對特定突變的KRAS抑制劑、覆蓋多種KRAS突變的pan-KRAS抑制劑，以及覆蓋所有RAS亞型的pan-RAS抑制劑；按機制則包括共價結合的RAS(off)抑制劑、非共價結合的RAS(on/off)抑制劑、RAS(on)非降解型分子膠以及RAS-PROTAC等。

胰腺癌：pan-RAS抑制劑帶來歷史性生存獲益

胰腺導管腺癌是預后最差的實體瘤之一，現有標準療法總生存期不足一年，五年生存率僅約百分之三至五。約九成的PDAC攜帶KRAS驅動突變，其中G12D約占四成至四成五、G12V約占三成。全球首款pan-RAS抑制劑daraxonrasib在PDAC二線治療的全球三期臨床中達到所有主要和關鍵次要終點，在RAS G12突變人群中總生存期較化療組實現翻倍，無進展生存期和客觀緩解率均取得統計學顯著且具備臨床意義的提升。該藥物在一線單藥或聯合化療的早期臨床中同樣表現優異，已啟動一線和輔助治療的多項三期臨床，有望改寫胰腺癌治療指南。

聯合治療策略與新機制探索

daraxonrasib同時開展了與KRAS-G12C抑制劑、KRAS-G12D抑制劑及PRMT5抑制劑等新機制藥物的聯用臨床。其中與MTA協同PRMT5抑制劑vopimetostat的聯用在MTAP缺失且RAS突變的胰腺癌患者中取得極高緩解率，且未出現新的安全性信號。MTAP基因缺失在胰腺癌中約占四成，該聯合策略為特定人群提供了精準治療路徑。此外，pan-KRAS抑制劑、KRAS-G12D小分子抑制劑、KRAS-G12D PROTAC等不同機制產品均在胰腺癌適應癥快速推進臨床，包括已進入注冊性臨床的setidegrasib和zoldonrasib。

非小細胞肺癌：二代KRAS-G12C抑制劑沖擊一線

KRAS是非小細胞肺癌最重要的驅動基因之一，整體突變發生率約兩成至兩成五，歐美人群發生率顯著高于東亞人群。G12C為最常見突變亞型，也是目前唯一有靶向藥獲批上市的KRAS突變類型，sotorasib和adagrasib已獲批用于二線治療。由于一代產品與PD-1單抗聯用產生較強不良反應，分子優化后的二代KRAS-G12C抑制劑正被開發用于聯合K藥治療一線患者，多個產品已進入注冊性臨床階段，部分產品已頭對頭戰勝一代產品。pan-RAS抑制劑在肺癌中覆蓋G12C以外的不同突變人群，與KRAS-G12C抑制劑形成差異化競爭，daraxonrasib已啟動針對KRAS G12X突變患者的二線及以上注冊性臨床。

結直腸癌：單藥響應有限，聯合治療成關鍵

RAS突變約占結直腸癌患者的四成至四成五，G12D、G12V為主要類型。RAS突變患者預后較差且對EGFR單抗存在原發性耐藥。KRAS抑制劑在結直腸癌中單藥響應率較低，KRAS-G12C抑制劑聯合EGFR單抗已獲批用于特定后線患者。新一代藥物在該適應癥觀察到積極的早期臨床數據，二代KRAS-G12C抑制劑calderasib已開展聯合西妥昔單抗和化療的一線治療三期臨床，pan-RAS抑制劑聯合KRAS-G12C抑制劑的方案在后線患者中也展現出一定潛力。

國內企業與賽道展望

RAS賽道從傳統不可成藥靶點迎來新機制突破，非降解分子膠技術有望催生重磅藥物。國內企業中，勁方醫藥全面布局KRAS-G12C、KRAS-G12D及pan-RAS抑制劑，氟澤雷塞已獲批上市，GFH375已啟動胰腺癌和肺癌的三期臨床，GFH276為pan-RAS抑制劑；加科思的戈來雷塞已獲批，pan-KRAS抑制劑JAB-23E73由阿斯利康合作開發，進度全球領先。PRMT5抑制劑作為pan-RAS抑制劑的潛在聯用搭檔，百濟神州、海思科、恒瑞醫藥等均有臨床管線布局。