醫(yī)藥生物行業(yè)深度報告：尋找未被滿足的臨床需求（5），RAS抑制劑有望改寫胰腺癌治療.pdf

研究目的與背景

本報告為國信證券醫(yī)藥生物行業(yè)深度報告系列第五篇，聚焦RAS抑制劑在未被滿足的臨床需求中的治療潛力，系統(tǒng)梳理該靶點在胰腺癌、非小細胞肺癌和結(jié)直腸癌三大核心瘤種的研發(fā)進展與競爭格局。

核心靶點與流行病學

RAS是小GTP酶家族分子開關(guān)，KRAS突變占腫瘤RAS突變的約八成五。非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌為三大主戰(zhàn)場，KRAS突變比例分別約三成、四成和九成；常見突變類型為G12C、G12D、G12V。RAS抑制劑按覆蓋范圍分為特定突變抑制劑、pan-KRAS抑制劑和pan-RAS抑制劑；按機制包括共價RAS(off)抑制劑、非共價抑制劑、RAS(on)分子膠及PROTAC等。

胰腺癌：治療指南有望改寫

胰腺導管腺癌預后極差，標準治療總生存期不足一年，五年生存率僅約三至五個百分點，約九成攜帶KRAS突變。全球首款pan-RAS抑制劑daraxonrasib在二線三期臨床中總生存期較化療翻倍，無進展生存期和客觀緩解率均顯著優(yōu)于對照組；一線單藥或聯(lián)合化療的早期數(shù)據(jù)同樣優(yōu)異，已啟動一線及輔助治療多項三期臨床。該藥物與PRMT5抑制劑vopimetostat聯(lián)用在MTAP缺失患者中緩解率超過九成。此外，pan-KRAS抑制劑JAB-23E73、KRAS-G12D分子膠zoldonrasib、KRAS-G12D PROTAC setidegrasib等均進入注冊性臨床階段。

非小細胞肺癌：二代產(chǎn)品沖擊一線

KRAS突變發(fā)生率約兩成至兩成五，G12C為最常見亞型且是唯一有靶向藥獲批的類型。一代KRAS-G12C抑制劑sotorasib和adagrasib已獲批二線，但與PD-1聯(lián)用肝毒性顯著。二代產(chǎn)品Divarasib、Calderasib、Olomorasib等分子優(yōu)化后選擇性提升，均已進入聯(lián)合K藥一線治療的注冊性臨床，Divarasib已頭對頭戰(zhàn)勝一代產(chǎn)品。pan-RAS抑制劑daraxonrasib針對G12C以外突變啟動二線及以上注冊性臨床，形成差異化布局。

結(jié)直腸癌：聯(lián)合策略成關(guān)鍵

RAS突變約占四成至四成五，患者預后差且對EGFR單抗原發(fā)耐藥。KRAS抑制劑單藥響應(yīng)率低，KRAS-G12C抑制劑聯(lián)合EGFR單抗已獲批后線。二代產(chǎn)品Calderasib啟動聯(lián)合西妥昔單抗和化療的一線三期臨床，daraxonrasib聯(lián)合KRAS-G12C抑制劑在后線展現(xiàn)一定潛力。

投資建議與風險提示

建議關(guān)注RAS抑制劑開發(fā)進度領(lǐng)先企業(yè)及pan-RAS抑制劑潛在聯(lián)用搭檔，包括勁方醫(yī)藥、加科思。風險提示涉及臨床數(shù)據(jù)不及預期、商業(yè)化不及預期及技術(shù)升級迭代風險。