康諾熙生物專題研究報告：創新疫苗平臺型企業

（報告出品方/作者：西南證券，杜向陽）

1、新一代研發型疫苗公司

1.1 堅持自主研發創新型疫苗十余年

公司于 2009 年初在天津成立，專注創新疫苗研發，核心技術人員由留美及國內長期從 事藥物研發和管理的專業人士組成，具有豐富的國際制藥/生物技術企業管理、研發經驗，熟 知全球藥品管理技術法規和專利策略。

創始人控股掌控創新基因，員工持股激發活力。公司創始人四人作 為一致行動人合計可控制公司 27.96%的股份，其中 XUEFENG YU（宇學峰）和朱濤各自直 接持有公司 7.22%的股份，DONGXU QIU（邱東旭）直接持有公司 6.92%的股份、HELEN HUIHUA MAO（毛慧華）直接持有公司 6.60%的股份，天津千益為公司員工持股平臺，持 股比例 1.4%。2020 年 8 月公司在科創板上市以 來，各實力產業投資基金陸續入駐，增強公司資本實力。目前公司擁有 3 家全資子公司萬博 生物、康希諾生物（加拿大）、康希諾生物（新加坡）以及參股子公司上藥康希諾。

創新基因打造國內新一代平臺型疫苗企業。公司核心創始人擁有豐富的海外疫苗研發、 生產、銷售經歷。公司領導者的先進企業家精神和研發出身，決定企業的創新基因，其布局 的疫苗產品線條多為國內空白產品和全球創新疫苗，注重質量控制，公 司雇員 114 名質量人員，人員設置相比傳統疫苗公司更加注重生產。

以疫苗產品研發進展來看，目前公司已有 2 個疫苗產品獲批上市：Ad5-EBOV（重組埃 博拉病毒病疫苗）于 2014 年取得臨床試驗申請批準，耗時 3 年于 2017 年 11 月上市； Ad5-nCoV（腺病毒載體重組新型冠狀病毒疫苗）耗時 1 年，目前已經于墨西哥、巴基斯坦、 中國、匈牙利、智利等國獲得緊急使用授權（其中國內為附條件上市）。2021 年內有望獲批 上市的產品有 MCV2、MCV4（二價、四價結合流腦疫苗），預計耗時 8 年。在研管線方面公 司還布局組分百白破疫苗、肺炎球菌疫苗等創新品種。

從人員構成對比分析公司與國內傳統三大疫苗公司（智飛生物、康泰生物、沃森生物） 不難發現，目前來看，智飛生物具有典型銷售優勢，智飛銷售人員占比最高，共有 1842 位銷售人員，而康希諾人員占比最高為研發人員（31%），是典型的研 發型企業。2018 年、2019 年、2020 年公司研發費用為 1.1 億元、1.5 億元、4.3 億元。

1.2 打造技術平臺，合作轉化科研力量

與軍科院生工所保持緊密合作，發揮創新企業和基礎科研所協同作用，合作研發的腺病 毒路線埃博拉病毒疫苗 2017 年成功獲批上市。三年研發時間快速將實驗室技術轉化為 1 類 上市疫苗產品，與軍科院的合作體現公司較強的研發實力。埃博拉病毒會引起的人類或其他 靈長類動物的病毒性出血熱，感染埃博拉病毒后的死亡率約為 50%~90%，病發 10 天內死 亡，疫情主要集中在非洲國家，2014 年的埃博拉病毒爆發在歷史上最為嚴重，共有 11373 人死亡。世衛組織、國家采購與前往非洲國家的旅客是埃博拉疫苗巨大潛在需求的來源，是該疫苗的潛在市場規模驅動力。

軍科院生工所基礎科研底蘊深厚，是蛋白質藥物國家工程研究中心、病原微生物生物安 全國家重點實驗室、蛋白質組學國家重點實驗室、哺乳動物細胞高效表達國家工程實驗室等 國家重點實驗室的組成部分，現有 7 個碩士和博士授權學科。在崗博士生導師 22 名，碩士 生導師 37 名，累計培養研究生近 500 名；研究所科研條件優越，擁有先進儀器設備 3000 余臺（套），價值近 1.6 億元。設有 9 個研究室和 1 個生物工程產品中試生產基地。

公司專注創新疫苗四大技術平臺，與基礎科研所交相輝映，進一步釋放研發力量。公司 不斷加強 4 個技術平臺，加強聯苗、腺病毒載體疫苗和產品安全性優勢。

（1）多糖蛋白結合技術。生產多種載體蛋白和多糖，研發出安全性更好、免疫原性更 強的多價結合和聯合疫苗；

（2）蛋白結構設計和重組技術。公司利用該技術平臺研發出了具 有自主知識產權的肺炎新型抗原及百日咳新型重組生產菌株；

（3）腺病毒載體疫苗技術。公 司引進了符合 GMP 標準的專有細胞系，憑借該技術平臺開發了埃博拉病毒病、結核病、帶 狀皰疹等疫苗，公司憑借該技術平臺，將埃博拉病毒病疫苗在三年內由一個實驗室技術開發 為獲批準的產品；

（4）制劑技術。公司在研疫苗均采用無動物源成分的培養基配方，全生產 過程中不添加苯酚等防腐劑，提高產品的安全性。同時先進的制劑技術使埃博拉病毒病疫苗 可在 2-8 攝氏度的環境下長期保持穩定。

憑借以上平臺和難以突破的疫苗專有技術和生產工藝，公司逐步開展針對預防腦膜炎、 埃博拉病毒病、百白破、肺炎、結核病、新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）、帶狀皰疹等 13 個適應癥的 16 種疫苗產品的研發。

按照投入金額來看，公司主要研發投入項目為重組新型 冠狀病毒疫苗（腺病毒載體）、MCV4-四價腦膜炎球菌結合疫苗、MCV2-二價腦膜炎球菌結 合疫苗、DTcP-百白破聯苗組合及 PCV13i-十三價肺炎結合疫苗項目（PCV13 i 項目）。

按研發進度來看，MCV2、MCV4 新藥注冊申請 已獲受理，新冠疫苗 Ad5-nCoV 已在多國獲緊急使用授權；PCV13i 項目已經進入Ⅲ期臨床 實驗；在研嬰幼兒用 DTcP、DTcP 加強疫苗項目、PBPV-肺炎蛋白疫苗均已完成Ⅰ期臨床實 驗。

2、即將上市：腦膜炎結合疫苗填補國內市場空白

流行性腦脊髓膜炎(meningococcalmeningitis)簡稱為流腦，主要由腦膜炎奈瑟球菌導致。 兒童腦膜炎的發病率最高是在從出生到2歲之間，發病風險最高的時候分別是剛出生后和3-8 月齡之間。由于腦膜炎球菌疫苗長期被納入國家免疫規劃 中，我國新生兒腦膜炎球菌疫苗的整體接種率在 99.7%左右。與疫苗高接種率相對應的是疾 病的低發病率和死亡率，2015 年以來我國每年流腦新發病例數不超過 150，并仍處下降趨勢， 2020 年發病數為 57 例。

在研 MCV2、4 有望年內上市，填補 3~6 月齡組保護力空白。公司的腦膜炎結合疫苗 MCV2 和 MCV4 已于 2019 年 2 月、11 月獲受理，預計 2021 年上半年可獲批上市銷售，對 比現有腦膜炎免疫規劃接種程序，可對腦膜炎高發年齡段 3~6 月齡組嬰幼兒提供有效保護， 上市后有望憑借產品質量優勢成功實現商業化。公司在研 MCV2 可根據接種者年齡進行 2~3 次接種程序；在研 MCV4 可根據接種者年齡，可以分別進行 1 次加強和 2~3 次基礎免疫。

2.1 流腦疫苗：結合替代多糖，多價升級

國內目前主要的腦膜炎球菌疫苗為多糖型（MPSV）和多糖蛋白結合型，包括 MPSV A 、 MPSV2、MPSV4、MCV2 以及與 Hib 的聯苗 AC-Hib。結合疫苗腦膜炎球菌疫苗的種類可以 按結構與價型來分類，

（1）結構不同的疫苗免疫機制不同，產生不同的免疫效力；

（2）價型 則表示疫苗覆蓋的血清型數量，價型數越高，血清型越多。

結合疫苗（MCV）是多糖疫苗（MPSV）的升級替代產品。腦膜炎球菌疾病的發病率在 12 個月年齡以下的嬰幼兒中最高，而多糖疫苗（MPSV）不能令 2 歲以下的兒童產生免疫記 憶，免疫持續時間短。相比之下多糖結合疫苗會被嬰幼兒免疫系統作為蛋白質識別，能夠引 起嬰幼兒良好的免疫反應，接種后可形成免疫記憶，可產生再次免疫應答。

結合疫苗形成免疫記憶的機制受其多糖蛋白結構決定。機體形成免疫記憶的關 鍵在于 B 細胞分化形成記憶 B 細胞，這一分化的關鍵在于 T 細胞輔助。其激活過程需要 MHC- Ⅱ類復合物的介導，MHC-Ⅱ類復合物則是多糖蛋白抗原在 B 細胞內內化、處理形成抗原肽 與胞內 MHC II 類抗原結合呈現的產物。單純的多糖抗原無法形成 MHC-Ⅱ類復合物，因而 免疫效力較弱。

結合型、多價流腦疫苗價格持續提升。2020 年我國 MPSV4 和 MCV2 整體批簽發量為 1115 萬只、743 萬只，MPSV4 和 MCV2 近年來價格逐漸提升，2020 年加權平均分別為 93 元、113 元/只，分別同比提升 13%、6%。截止 2021 年 4 月，MPSV4 和 MCV2 的中標價分別提升至 134、118 元，同比 2020 年分別+18%、 27%（2021 年數據僅包含安徽省、廣東省數據，僅供參考）。

2.2 公司 MCV4、MCV2 產品相對優勢明顯

公司流腦結合疫苗 MCV4 和 MCV2 已于 2019 年 11 月、2 月獲藥品上市受理，主要受 到新冠疫情影響尚未獲批，預計 2021 年內可成功獲批上市銷售，有望憑借多價、結合疫苗 優勢實現較好銷售：MCV4 國內獨家產品填補空年齡段，MCV2 相比現有產品安全性更優。

我們梳理了進入三期臨床試驗的國內在研流腦結合疫苗管線，公司在研產品臨床設計最 為豐富、入組人數最高，試驗結果亦顯示了優秀品質，所有對照試驗有效性結果都顯示非劣 性，并且 MCV2 在 3 月齡組的安全性顯著優于已上市同類產品。

（1）MCV4

國內首家 MCV4，安全性和免疫原性優于現有競爭產品 MCV2 和 MPSV4。MCV4 的Ⅲ 期臨床試驗于 2018 年 12 月完成并已取得相關臨床試驗總結報告。結果顯示，公司 MCV4 在所有年齡組中具備較好的安全性及耐受性。在Ⅲ期試驗中 MCV4 以 3 劑次免疫程序（0,1,2） 用于 3 月齡，以 2 劑次免疫程序（0,1 或 0,3）用于 6-23 月齡，以 1 劑次免疫程序用于 2-6 周歲健康兒童后，均表現出良好的安全性和免疫原性。

安全性方面，3 月齡組的不良反應發生率顯著低于沃森生物 MCV2，絕大部分的不良反 應屬 1 級（輕度）及 2 級（中度）。免疫原性方面，公司 MCV4 的 Y 和 W135 血清型陽轉率 在 2-6 歲組顯著大幅優于 MPSV4，A、C 血清型在所有組中都非劣于 MCV2 和 MPSV4。

（2）MCV2

安全性：3 月齡組公司在研 MCV2 產品的安全性顯著優于沃森生物；在 6 至 11 個月齡 組中，安全性與羅益生物 MCV2 疫苗相當；在 12 至 23 月齡組中，安全性與羅益生物 MCV2 疫苗相當。

免疫原性：非劣于所有上市產品。臨床 III 期試驗的血清陽轉率結果顯示，在 3 月齡、 6~11 月齡、12~23 月齡組中，公司 MCV2 的血清型 A 及 C 血清陽轉率都非劣于羅益生物 MCV2 疫苗。

安全和免疫原性優勢與生產工藝有關，公司 MCV4、MCV2 產品在生產工藝上有四個優 勢：

1）載體蛋白采用 CRM197，采用基因突變的方式進行分子脫毒，相比國內通用的 TT 載體蛋白可以避免毒性逆轉同時保持蛋白質的空間結構穩定性；

2）采用的發酵培養基不含動物源成分，避免動物源性培養基存在的病毒和動物異種蛋 白帶來的污染和不穩定性；

3）優化了多糖發酵工藝參數，多糖產量顯著提高；

4）在多糖分離純化工藝中避免使用傳統工藝中所需的苯酚、氯仿、蛋白酶等對人體明 顯有害的試劑，提高了目標產物的純度，節省人員操作步驟，降低由于工藝或操作本身所引 入的風險。

2.3 MCV 系列產品盈利預測

綜上所述，公司 MCV4 和 MCV2 產品具備在安全性和有效性優勢，若 2021 年順利報產 實現銷售，有望為公司貢獻豐厚業績，基于以下假設，預計公司腦膜炎結合疫苗系列產品未 來（約為 2026 年）銷售峰值收入可達 66 億元，假設凈利率 30%，凈利潤峰值約為 20 億元：

1） 隨著我國經濟穩健發展，人民生活水平逐步提升，晚婚晚育趨勢不發生較大改變， 假設新生兒人口每年降低 0.7%；

2） 滲透率穩步上升，預計 2026 年左右結合流腦疫苗滲透率提升至 64.4%；公司產品 有望成功實現商業化銷售，預計于 2026 年左右 MCV2 和 MCV4 分別達到穩態銷量 800 萬、1200 萬劑；

3） 價格方面，參考 Menvea 單價：$76-$130,Menatrac：$93-$122（約為 600~800 元），假設 MCV4 單價 400 元/劑，參考 2020 年 MCV2 中標價 120~140 元不等， 假設 MCV2 價格為 120 元/劑。同時假設二類疫苗維持提價趨勢，MCV2、MCV4 每 2 年提價 20 元。

3、Ad5-nCoV：保護效力65.28%，1劑接種依從性高

新冠肺炎病毒疫苗的開發有多種技術路線，包括滅活疫苗、減毒疫苗、重組蛋白疫苗、 病毒載體疫苗、DNA 疫苗和 mRNA 疫苗等。公司與軍事科學院陳薇團隊合作研發的重組腺 病毒新冠疫苗，于 2020 年 3 月 16 日開展Ⅰ期試驗。陳薇團隊此前銅鼓該平臺成功研發腺病 毒埃博拉疫苗，研究基礎良好、經驗豐富。產品中所用的腺病毒中重組新冠病毒 S 蛋白的表 達基因，通過在體內翻譯 S 蛋白抗原，可以引起人體的相關免疫反應，并形成對 S 蛋白的免 疫記憶。

3.1 獨家單針接種法，總體保護效力為 65.28%

Ⅲ期結果：單針接種總體保護效力為 65.28%，已在墨西哥、巴基斯坦等多國獲緊急使 用授權和國內附條件上市。Ad5-nCoV 于 2 月 8 日公布了三期臨床試驗中期分析結果，從全 球試驗（阿根廷、智利、墨西哥、巴基斯坦、俄羅斯）數據看，在單針接種疫苗 28 天后， 疫苗對所有癥狀的總體 保護效力為 65.28%；在單針接種疫苗 14 天后，疫苗對所有癥狀總 體保護效力為 68.83%。疫苗對重癥的保護效力分別為：單針接種疫苗 28 天后為 90.07%； 單針接種疫苗 14 天后為 95.47%。未發生任何與疫苗相關的嚴重不良反應。

Ⅱ期結果：2020 年 7 月 20 日，Ad5-nCoV 在《柳葉刀》公布Ⅱ期臨床數據；該研究納 入 508 名受試者，接受 1 劑疫苗注射（高劑量組，1E11 病毒顆粒，n=253；低劑量組，5E10 病毒顆粒，n=129，或安慰劑 n=126），注射后 14 天和注射后 28 天進行血樣采集，結果顯 示低劑量組表現出良好的安全性和免疫原性，支持使用這一劑量進行 III 期臨床進一步檢驗它 的保護效果。

（1）Ⅱ期臨床免疫原性數據

結果顯示疫苗能夠誘導受試者產生 RBD（新冠病毒 S 蛋白中與人體細胞表面的受體 ACE2 結合的亞基）結合抗體，其中 28 天的滴度高于 14 天；96%（高劑量組）和 97%（低 劑量組）的受試者 RBD 結合抗體，ELISA 檢測的峰值分別為 656.5 和 571.0；

疫苗能夠誘導受試者產生 SARS-CoV-2 中和抗體：受試者產生的中和抗體能夠中和 SARS-CoV-2 真病毒和假病毒，中和真病毒的中和抗體 GMT 分別為 19.5（高劑量組）和 18.3 （低劑量組）。受試者體內存在 Ad5 抗體可能會降低腺病毒疫苗的響應，Ⅱ期數據顯示對已 有 Ad5 抗體的受試者及年齡較大者，抗體響應相對較弱（但高于安慰劑），但是細胞免疫應 答并沒有受到影響，可能需加強接種。

（2）Ⅱ期臨床安全性數據

接種 14 天內，高劑量組總共有 183 例（72%）不良反應，其中 3 級不良反應 24 例（9%）； 低劑量組有 96 例（74%）不良反應，其中 3 級不良反應 1 例（1%）；

接種 28 天內，高劑量組總共有 196 例（77%）不良反應，其中 3 級不良反應 24 例（9%）； 低劑量組有 98 例（76%）不良反應，其中 3 級不良反應 1 例（1%）；

最常見的 3 級不良反應是發燒，3 級反應是自限性的，無需藥物即可在 72-96 小時內解 決。

3.2 新冠疫苗進入產能與訂單追趕期

隨著全球新冠疫苗陸續獲批上市，目前已經進入訂單與產能的追趕期。隨著海外和國內 企業陸續公開Ⅲ期臨床試驗中期數據并陸續緊急獲批，新冠疫苗在 2021 年正式開始接種， 并產生較好的防控效果，新冠疫苗的接種有可能成為居民每年接種的常規疫苗，全球疫苗需 求量達到前所未有的激增，盡管不同技術路線獲批品種數量已經不少，但疫苗產能建設尚得 到充分滿足，獲批上市的疫苗開啟產能和訂單追逐。

產能供不應求，獲批企業積極尋求合作。

根據世界銀行估算，滿足全球新冠疫苗群體免 疫（70%接種率）大約需要 110 億劑疫苗（按照 2 針法計算）。根據 CEPI 估計（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations），2021 年全球可生產 20-40 億劑新冠疫苗。杜克大學 全球健康創新中心的模型表明可能需要 2023-24 年才能達到足夠的產量。目前已經獲批的新 冠疫苗都在積極的尋找全球合作，擴大產能滿足訂單需求。

國外企業 2021 年產能目標排序為阿斯利康（30 億劑）、輝瑞/BioNtech（25 億劑）、 Novavax（10~15 億劑）、Moderna（5~10 億劑）。國內企業 2021 年產能目標為國藥北生所 10 億劑、科興約為 3 億劑，公司 5 億劑左右，智飛、康泰約 2~3 億劑的產能（公告口徑）。

根據現有訂單統計，中低收入國家訂單缺口較大。根據杜克全球健康創新中心統計，全 球已確認的新冠疫苗訂單量為 88 億劑，其中高收入國家訂單量約為 46 億劑，中高收入國家 約為 15 億劑，中低收入國家約為 7.21 億劑，低收入國家約為 7.7 億劑，全球尤其是中低收 入國家需求尚未滿足。

3.3 Ad5-nCoV 依從性高，預計實現較好銷售

公司陸續公告在海外國家的疫苗訂單，Ad5-nCoV 具備接種程序和運輸優勢。公司的重 組腺病毒新冠疫苗從 2021 年 2 月以來陸續在墨西哥、巴基斯坦、中國、匈牙利、智利等國 陸續獲批上市。從運輸條件來看，公司重組腺病毒新冠疫苗較為穩定，可在 2~8℃條件下運 輸保存，相比 mRNA 疫苗的運輸條件來說更適用于衛生保健條件較落后的發展中國家使用。 從接種程序來看，腺病毒疫苗使用單針法，在實際接種過程中依從性高。根據目前新冠疫苗 產能供不應求的形勢下，推測公司公告的 5 億劑產能成功達產后有望得到快速利用。

市場對于疫苗的產能、定價等關鍵因素較為敏感，我們梳理國內外各企業的信息，總結 國外單劑接種價格以 10~20 美元為主，阿斯利康的定價最為便宜，預計 3 美元以內，美國政 府訂購輝瑞/Modernade 的疫苗單價為 19.5 美元/劑。Ad5-nCoV 給公司帶來的業績彈性非常大，同時要考慮研發和建設投入的攤銷，預測的不確定性較強。 目前公司尚無明確公告，我們基于以下假設穩健測算公司新冠疫苗業務峰值凈利潤約為 91 億元。

假設：

（1）銷量：供不應求環境下，新冠疫苗銷量等于產量，假設公司 2021 年實現 2 億劑產 量，5 億劑產能將于 2023 年爬坡完成，峰值份額比例為海外國家 4 億劑，國內 1 億劑；

（2）單價：隨著全球產能逐漸增加，2021~2023 年單價將從 20 美元下滑至 8 美元左 右；

（3）費用：前期主要為各國政府采購，銷售費用較低，假設 2021~2023 年每年攤銷研 發費用 8 億元。

綜上，假設公司新冠疫苗銷量 2 億劑爬坡至 5 億劑，單價 20 美元下滑至 8 美元，得到 公司新冠疫苗收入有望從 30 爬坡至 40 億美元，按照美元人民幣匯率 6.5 計算，公司 5 億劑 銷售峰值約為 260 億元，假設穩態凈利率 35%，峰值凈利潤約為 91 億元。

4、組分百白破疫苗DTcP的全年齡在研布局

公司在組分百白破疫苗系列布局了四個品種，分別針對嬰幼兒用、4~6 歲加強、青少年 及成人用、DTcP-Hib 四聯苗，前兩者已完成臨床 I 期試驗，青少年及成人用正處于臨床申報 階段，DTcP-Hib 四聯苗處于臨床前研究。組分百白破疫苗免疫原性和安全性優良，預計將 會在上市后成功占領市場。

百日咳含量是百白破疫苗的核心，百白破聯合疫苗（DTP，百日咳 P、白喉 D、新生兒 破傷風 T）類型主要由百日咳疫苗的類別不同有不同的分類, 目前全世界使用的白喉和破傷 風均為類毒素疫苗。

DTcP（組分百白破疫苗）的抗原含量準確度更高，效力增強。組分百白破疫苗的優勢 在于三類抗原成分精確，原理上能夠實現更好的保護力。根據國家疾病預防控制局數據顯示， 2017 年以來我國百日咳復發現象嚴重，表明市場對于免疫效力更好的百日咳疫苗有所需求。

4~6 歲加強疫苗和 10 歲以上成人疫苗，年齡譜擴大。國內目前用于 4-6 歲兒童的加強 疫苗僅為白破疫苗，無百日咳成分，公司的 DTcP 加強疫苗有望成為國內首個兒童用 DTcP 加強疫苗，該產品與嬰幼兒用 DTcP 成分相同。成年后有必要重新接種百日咳疫苗。百日咳 主要抗原（FHA 和 PT）引發的免疫保護效果在接種后逐漸下降，青少年和成人會發生復現， 這表明百日咳疫苗需要在嬰幼兒時期之后重復接種。國外一項前瞻性研究對 1000 多名 0 ~7 歲的兒童連續觀察 10 年，顯示嬰幼兒接種無細胞百日咳疫苗的保護效果從接種后的 100% 逐漸衰減，而到 4、5 歲時保護效果下降至 50% 左右。

4.1 嬰幼兒用 DTcP 疫苗（0-2 歲）和加強疫苗（4-6 歲）

公司在研嬰幼兒用 DTcP 疫苗（0-2 歲）和加強疫苗（4-6 歲）已于 2018 年 1 月取得臨 床試驗申請批準，目前已完成臨床 I 期試驗，預計將分別于 2023 年、2022 年完成 III 期臨床 研究（其中 0~2 歲需要做持久性研究）。

百日咳抗原生產對所有百白破疫苗而言至關重要。PT 和 PRN 的正常表達僅可達到 3 毫 克/升至 15 毫克/升，而 DT 和 TT 的表達可達 100 毫克/升至 500 毫克/升。公司已研發出三 種專有百日咳菌株，并設計出一套生產工藝提高PT和PRN的產量，能生產純度較高的抗原。

嬰幼兒用 DTcP 疫苗臨床前研究結果顯示與共純化 DTaP 疫苗相比，主要保護性百日咳 抗原 FHA、PT 免疫原性明顯更優，白喉和破傷風的免疫原性相當，在研產品整體上對預防 百白破具有更好的免疫原性。公司嬰幼兒用 DTcP 較國內唯一上市 DTcP 產品潘太欣相比， 亦在百日咳抗原上有一定優勢。

4.2 青少年及成人用 Tdcp

公司的青少年及成人用 Tdcp 已經完成臨床前研究試驗，正在申報臨床試驗。結果顯示 對動物顯示出良好安全性，并無出現不良反應。受試小鼠并無該產品的急性毒性反應，并在 大鼠的低劑量組和高劑量組結果中都未觀察到全身毒性反應，表明大鼠并無全身毒性反應。 有效成分上，與 Boostrix 相比，包含另外兩種百日咳抗原成分 FIM II 及 FIM III，該類組分 在細菌黏附方面發揮重要作用。與 Adacel 相比，增加了 DT、PT 及 FHA 抗原含量，可產 生更強的免疫應答。在產量方面，公司使用專有的高產百日咳菌株進行生產，比現有菌株的 產能有顯著提高。

青少年及成人用 Tdcp 競爭格局好，全球僅有兩產品上市，公司產品有計劃在中國和歐 美分別上市。青少年及成人存在百日咳復現情況。主要發達國家已將青少年及成人的百白破 加強疫苗納入常規的疫苗接種計劃，但國內并無獲批的青少年及成人用百白破加強疫苗。目 前全球獲批的青少年及成人用百白破疫苗 Boostrix（GSK）和 Adacel（賽諾菲），歐美國家 的此類疫苗亦常出現短缺的問題，該產品未來計劃在歐美市場和中國市場分別申請上市。

5、PBPV / PCV13i：創新布局肺炎球菌疫苗領域

公司布局在研肺炎疫苗 PCV13i 與 PBPV，分別已經進入Ⅲ期臨床試驗、待開始 Ib/Ⅱ 期臨床試驗。肺炎鏈球菌是造成肺炎、菌血癥（一種血液感染）、鼻竇炎和急性中耳炎的最 常見的病因。所有的年齡群體都可能感染肺炎球菌，感染率最高的群體是 2 歲以下幼齡兒童 和 65 歲以上老年群體。此外，常年患有慢性病和免疫缺陷病的人群也有較高的風險感染肺 炎球菌。肺炎疫苗按照抗原種類可以分為多糖疫苗、結合疫苗、蛋白疫苗，目前蛋白疫苗尚 無產品獲批上市，多糖疫苗和結合疫苗都是血清型特異型產品，針對特定的血清型啟發應答 效應。其中結合疫苗可以適用 2 歲及以下兒童并且可以引起免疫記憶，效果更持久。

5.1 PVC13i 雙蛋白載體，免疫原性更優

公司 PCV13i 產品獨家采用雙蛋白載體技術，預計覆蓋年齡范圍更廣。目前國內公司已 經上市的 13 價肺炎結合疫苗已經有 2 家，還有 1 家預計于 2021 年內獲批上市，值得一提 的是公司的 PCV13i 基于專有的多糖蛋白雙載體技術，同時使用了 CRM197 和 TT 兩種載體 蛋白，這在所有在研 PCV13 產品中是唯一的。

公司 PCV13i 臨床Ⅲ期預計 2023 年左右完成，國內入組人數最多。13 價肺炎疫苗是全 球疫苗銷售之王，國內企業爭相布局。輝瑞 Prevnar 13 在 2019 年實現銷售額 58.8 億美元， 2020 年海外疫情影響嚴重疫苗接種，收入持平。我們梳理了國內布局的相關企業臨床Ⅲ期 試驗設計，公司 PCV13i 申請計分為 2 個試驗，設計入組人數總和 3420 人，在國內 13 價肺 炎疫苗臨床入組人數最多，入組年齡從 6 周齡~5 歲。參考輝瑞和沃森生物臨床進展，預計 公司Ⅲ期臨床試驗將于第一例病人入組后 2~2.5 年左右完成。

臨床前免疫原性測試結果, PCV13i 優于 Prevnar 13。在臨床前免疫原性測試中，13 種 血清型中的四種（血清型 1、血清型 7F、血清型 9V 及血清型 19F）的抗體的 GMT 水平顯 著高于 Prevnar 13，其他九種血清型的抗體的 GMT 水平與 Prevnar 13 相當。

5.2 PBPV 在研肺炎蛋白疫苗有望覆蓋全血清型

PBPV 是全球創新級在研肺炎疫苗。目前市面上的 PPV23 產品及 PCV13 產品均為血清 型特異型產品，僅能有效預防部分血清型肺炎，但不能針對全部 90 多種血清型肺炎提供保 護作用，公司的 PBPV 疫苗為蛋白型疫苗，基于肺炎球菌表面蛋白 A（PspA，一種幾乎所 有肺炎球菌表達的高度保守蛋白）的抗原，有望覆蓋全血清型蛋白。

公司在研 PBPV 產品有以下優勢：

1）至少 98%的肺炎球菌株覆蓋率，克服結合疫苗在技術上的血清型數量限制，同時能 夠有效的防止對抗生素耐受的肺炎球菌的爆發；

2）蛋白疫苗生產工藝更為簡便，易于放大和質量控制。

3）PBPV 配方加入肺炎球菌溶血素類毒素（Ply-L460D），與 PspA 蛋白協同，加強免 疫防護。Ply 是肺炎鏈球菌表面的毒力蛋白，在肺炎蛋白疫苗研究中常作協同作用。臨床前結果顯示，Ply-L460D 對主要肺炎鏈球菌菌株的感染具有保護作用，同時 Ply-L460D 與 PspA 蛋白有一定的協同效應，可進一步加強對不同階段肺炎球菌感染提供的免疫防護。

有效性：至少 98%的肺炎球菌株覆蓋率

公司的在研 PBPV 含有三種 PspA 蛋白，覆蓋 2 個 PspA 家族（共 3 個）5 個亞類（共 6 個），即 PspA-RX1（家族 1，亞類 2）、PspA-5668（家族 2，亞類 4）及 PspA-3296（家 族 2，亞類 3）。根據已發表的研究及公司的臨床前研究，PspA 蛋白可針對同一家族菌株提 供有效保護，并可對其他家族或亞類的菌株提供有效的交叉保護。國內流行病學研究數據表 明約 98%的菌株屬于 PspA 家族 1 或 2，也即公司 PBPV 產品將會達到極高的菌株覆蓋率。

肺炎球菌表面蛋白 A（PspA）共有三個家族，可細分為 6 個亞類。PspA 家族 1 包含亞 類 1 和 2，家族 2 包含亞類 3、4 和 5，家族 3 包含亞類 6。

安全性：敲除 PspA 上的人心肌同源性序列

基于 PspA 的肺炎蛋白疫苗雖然在免疫原性上有較強的優勢，但是在安全性上有攻克難 度，公司或能依靠專利技術敲除 PspA 上的人心肌同源性序列通過臨床試驗。

PspA 與人心肌肌球蛋白在小部分序列上有低序列同源性，導致抗 PspA 抗體具有攻擊 心肌肌球蛋白的現象。賽諾菲-巴斯德曾研發一款 PspA (RX-1 亞型)疫苗，在其臨床 I 期試驗 中證明了有效性，卻在部分試驗者身上觀察到抗人體心肌肌球蛋白的抗體短暫升高。賽諾菲 因此停止了該疫苗的繼續臨床試驗。這可能因為 PspA 與人心肌肌球蛋白在小部分序列（16 個氨基酸：序列是 EAKAKLEEAEKKATEA）上具有低序列同源性，因此導致抗 PspA 抗體 具有攻擊心肌肌球蛋白的現象，從而存在引發心臟炎癥或自身免疫疾病的風險。

公司已申請去除人同源性片段專利。公司經過和 UAB（University of Alabama at Birmingham）的合作和研發，找到了生產一種去除人同源性的肺炎鏈球菌表面蛋白的方法并 于 2014 年成功申請專利(專利名：一種去除人同源性的肺炎鏈球菌表面蛋白 A、純化方法及 用途, 發明專利號：ZL201310211440.7)。

目前公司在研 PBPV 已經于 2020 年完成臨床 Ia 期試驗，預計 2021 年進入 Ib 或 II 期 臨床試驗。由于試驗動物和人體存在差異，且試驗動物無法表現出輕微的局部癥狀，我們認 為對于該疫苗，臨床試驗的安全性結果要求可能與有效性的結果要求同樣重要。

精選報告來源：【未來智庫官網】。

編輯：123weilai