2026年維立志博首次覆蓋：41BBTCE雙抗平臺(tái)已驗(yàn)證，下一代IO和ADC療法全布局

公司概況：從腫瘤分子機(jī)制出發(fā)，迭代三大技術(shù)平臺(tái)

腫瘤治療：靶向免疫系統(tǒng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子開(kāi)創(chuàng)腫瘤治療新時(shí)代

腫瘤治療從手術(shù)到放療、化療和靶向治療，經(jīng)過(guò)了一個(gè)世紀(jì)的迭代。1990年，IL-2被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，驗(yàn)證通過(guò)靶向刺激免疫系統(tǒng)可 以治療腫瘤。

1994年，CTLA4被證明是T細(xì)胞的負(fù)調(diào)節(jié)因子（“免疫檢查點(diǎn)分子”），隨后在1998年發(fā)現(xiàn)了PD1有類(lèi)似功能。缺乏PD1或CTLA4的小鼠會(huì)患 上自身免疫性疾病，這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了一種假設(shè)，即“釋放免疫系統(tǒng)的剎車(chē)”可能會(huì)提高癌癥的治療效果。CTLA4和PD1抑制劑分別于1996年和 2002年首次報(bào)道在動(dòng)物模型中治療癌癥。這些發(fā)現(xiàn)表明，激活免疫系統(tǒng)的最好方法可能不是提供額外的刺激，而是阻斷負(fù)調(diào)節(jié)因子。

免疫治療通過(guò)激活/增強(qiáng)人體自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤能力，突破了傳統(tǒng)治療模式的局限，成為腫瘤治療史上的革命性突破。與化療相比，免疫療 法的優(yōu)點(diǎn)包括：1）一般來(lái)說(shuō)副作用較少； 2）與分子靶向藥物或化療藥物相比，同一個(gè)藥物對(duì)多種腫瘤都有效，具有廣譜性 ；3）更持久的反 應(yīng)，對(duì)總生存時(shí)間有利。

免疫治療：PD-1/L1抑制劑經(jīng)過(guò)10年發(fā)展已成為抗癌基石藥物

2013年《科學(xué)》雜志將免疫療法評(píng)為十大科學(xué)突破之首，免疫治療成為抗腫瘤治療的熱點(diǎn)。近十年來(lái)CTLA-4、PD-1/PD-L1為代表的IO， 以及CAR-T的成功研發(fā)，共同推動(dòng)了腫瘤免疫治療從理論探索走向臨床實(shí)踐的革命性跨越。靶向PD-1開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)腫瘤治療的新時(shí)代，已經(jīng)在 多種癌癥中證明了其有效性。目前國(guó)內(nèi)外已有38款PD-(L)1抑制劑(國(guó)內(nèi)23款)上市，覆蓋肺癌、肝癌、胃癌等30余類(lèi)腫瘤類(lèi)型。

截至2024年底，四個(gè)主要PD-1/L1單抗全球銷(xiāo)售額已達(dá)到476億美元，Keytruda（帕博利珠單抗，簡(jiǎn)稱(chēng)K藥）占比達(dá)62%，是全球最暢銷(xiāo) 的PD-1單抗。

腫瘤免疫存在限制，是否敏感由癌癥-免疫周期和腫瘤微環(huán)境決定

癌癥免疫周期由免疫介導(dǎo)控制腫瘤生長(zhǎng)所需的一系列事件組成，腫瘤基質(zhì)或更廣泛的腫瘤微環(huán)境（TME）在決定腫瘤的免疫類(lèi)型、免疫細(xì)胞命運(yùn) 方面起著關(guān)鍵作用，也稱(chēng)腫瘤微環(huán)境-腫瘤免疫亞循環(huán)。 TME內(nèi)可能發(fā)生抑制免疫細(xì)胞、代謝紊亂和T細(xì)胞功能喪失，從而停止癌癥免疫周期。

根據(jù)TME中的T細(xì)胞浸潤(rùn)程度可分為三種腫瘤免疫表型：免疫炎癥型（大量免疫浸潤(rùn)的腫瘤）、免疫排斥型（ T細(xì)胞浸潤(rùn)僅限于腫瘤間質(zhì)而非腫 瘤實(shí)質(zhì)）和免疫荒漠型（不表現(xiàn)免疫浸潤(rùn)的腫瘤），可能在腫瘤進(jìn)化過(guò)程中或通過(guò)治療干預(yù)而改變。免疫型在不同適應(yīng)癥中出現(xiàn)的頻率不同，例 如，未經(jīng)治療的前列腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤最常分別表現(xiàn)為沙漠型、排斥型和炎癥型。

同時(shí)靶向 PD-1和其他免疫調(diào)節(jié)分子提高協(xié)同抗癌作用或減少耐藥

PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑仍存在未滿足的需求：1）只有大約1/3的患者對(duì)免疫治療有反應(yīng)：比如結(jié)腸直腸癌通常表現(xiàn)為高達(dá)70%-75%的免疫排 斥型，僅10%的免疫炎癥型。即使是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），也僅表現(xiàn)出30%-35%的免疫炎癥型和40%的免疫排斥型，因此誕生了使用PDL1 表達(dá) TPS 或CPS 評(píng)分劃分出免疫治療敏感的患者進(jìn)行治療；2）獲得性耐藥性：包括腫瘤內(nèi)在獲得性耐藥與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的機(jī)制。 

目前已有很多沿著“腫瘤免疫周期”不同節(jié)點(diǎn)的聯(lián)合方案進(jìn)行臨床試驗(yàn)，希望通過(guò)提高免疫療法的響應(yīng)率，擴(kuò)大適用范圍并抵抗部分耐藥。根據(jù) Nature報(bào)道，2021年83%開(kāi)展的PD-1/L1抑制劑的臨床試驗(yàn)是與多種療法的聯(lián)用，包括化療、其他IO療法、靶向療法等，其中VEGF/R、CTLA4、LAG3、TIGHT及IL-2為熱門(mén)聯(lián)合靶點(diǎn)。

維立志博概覽: 下一代腫瘤免疫治療的全球領(lǐng)跑者

維立志博（以下簡(jiǎn)稱(chēng)公司）十年間完成了“初創(chuàng) - 融資 - 技術(shù)平臺(tái)搭建 - 管線從單抗到雙抗/三抗拓展 - 中美雙報(bào)臨床 - 全球化合作” 的躍遷，既 通過(guò)多輪融資保障研發(fā)資金。從2015年的X - body 平臺(tái)（4 - 1BB engager）、2016年的LeadsBody 平臺(tái)，到后續(xù)雙抗、三抗技術(shù)積累，公 司始終以“技術(shù)平臺(tái) + 創(chuàng)新靶點(diǎn)”為核心，覆蓋免疫檢查點(diǎn)、多特異性抗體等前沿領(lǐng)域，構(gòu)建差異化管線。

回顧公司過(guò)去十年的研發(fā)歷程，致力于三個(gè)治療策略，目前都已經(jīng)有療效數(shù)據(jù)和安全性數(shù)據(jù)驗(yàn)證，說(shuō)明之前立項(xiàng)的科學(xué)性得到了驗(yàn)證：1）LBL007 LAG3單抗：公司篩選與PD-1關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的免疫靶點(diǎn)，篩選出 LAG3 協(xié)同效性最強(qiáng)，BMS也證明了PD-1聯(lián)合LAG3單抗治療黑色素瘤優(yōu)于PD1。2）LBL-024 PDL1/4-1BB雙抗：PD-1抑制劑對(duì)T細(xì)胞數(shù)量的增加很有限，在引入4-1BB的二代CAR-T中，CAR-T療效提升非常明顯，促進(jìn)了 CAR-T成藥。公司為了規(guī)避激動(dòng)性靶點(diǎn)單抗的不良反應(yīng)，做了PDL1/4-1BB雙抗，依靠PD-L1的靶向性降低毒性，目前療效和安全性良好。3） LBL-034 BCMA/CD3雙抗：TCE雙抗最大的安全性問(wèn)題是非特異性激活，所以公司改造CD3的親和力和空間位阻，條件性激活T細(xì)胞。LBL-034 的療效數(shù)據(jù)，安全性CRS不良反應(yīng)降低也驗(yàn)證了公司的TCE平臺(tái)。

臨床管線：均有臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證，兼具全球稀缺性和先發(fā)優(yōu)勢(shì)

4-1BB：T細(xì)胞激活的共刺激信號(hào)，提高CAR-T細(xì)胞持續(xù)殺傷能力

41BB（又名 CD137、TNFRSF9），是腫瘤壞死因子受體超家族的關(guān)鍵成員，廣泛表達(dá)于多種免疫細(xì)胞：在活化的 CD8?T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞表面誘導(dǎo) 表達(dá)，在調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）上持續(xù)存在，在樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞上也可表達(dá)。當(dāng) T 細(xì)胞通過(guò) TCR 識(shí)別抗原（信號(hào)1）后， 41BB 與配體 4-1BBL 結(jié)合（信號(hào)2），能進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，為免疫應(yīng)答“加速”，開(kāi)啟抗腫瘤防御。

第一代CAR在特異性識(shí)別腫瘤抗原和提高T細(xì)胞抗腫瘤活性方面是有效的。然而，由于缺乏共刺激(如CD27、CD28、CD134和4-1BB)和細(xì)胞因子信 號(hào)傳導(dǎo)(如白細(xì)胞介素2(IL-2))，其增殖能力較低，治療效果也很小。第二代CAR-T細(xì)胞技術(shù)已被驗(yàn)證選擇4-1BB CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)較慢但更持久的活 化，使CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)具有更長(zhǎng)的存活時(shí)間和持續(xù)殺傷能力。

第二代4-1BB：靶向其他信號(hào)通路分子的雙抗為主要思路

第二代4-1BB激動(dòng)劑是雙特異性、三特異性或四特異性4-1BB激動(dòng)劑。4-1BB抗體是其中一臂，第二靶點(diǎn)多樣，包括腫瘤細(xì)胞表面分子（ HER2，PSMA，EGFRvIII，Claudin18.2，ROR1，Nectin-4，CD47，CD19等），腫瘤基質(zhì)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴結(jié)表面分子（如FAP），腫瘤 細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞表面分子（如PD-L1），僅在免疫細(xì)胞上表達(dá)的分子（CD40，OX40，CD3）。

肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌治療困局

神經(jīng)內(nèi)分泌癌是高度惡性腫瘤，可劃分為肺外（ep-NEC）和肺內(nèi)。肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常見(jiàn)于胃腸胰和泌尿生殖系統(tǒng)，具有較差的預(yù)后和 高度異質(zhì)性，是一類(lèi)臨床上挑戰(zhàn)較大的惡性腫瘤。目前肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌國(guó)際上并無(wú)獲批藥物，一線推薦優(yōu)先推薦化療，如EP/EC、IP方 案，面臨巨大的未滿足治療需求。

一代免疫治療藥物在神經(jīng)內(nèi)分泌癌中的療效較為有限，且副作用較大。針對(duì)NEC的臨床研究主要集中在免疫單藥治療、雙免疫聯(lián)合治療以 及免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療三個(gè)方向。盡管雙免疫聯(lián)合治療相比單藥治療在療效上有所改善（客觀緩解率ORR：10%-26%），但其療 效仍然較低。免疫聯(lián)合抗血管生成藥物治療雖然在一定程度上提高了療效，但由于較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其臨床應(yīng)用仍受到較大限制。

早研管線：雙抗/多抗、升級(jí)版TCE、下一代ADC全面布局

基于十年經(jīng)驗(yàn)證的平臺(tái)技術(shù)，升級(jí)平臺(tái)以建設(shè)具前瞻性的管線

公司成功開(kāi)發(fā)了一系列針對(duì)不同靶點(diǎn)、作用機(jī)制及模式的專(zhuān)有技術(shù)平臺(tái)，具備一體化、人工智能驅(qū)動(dòng)及多樣化抗體工程能力，能夠高效開(kāi) 發(fā)具有差異化分子結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新候選藥物。1）LeadsBody平臺(tái)(CD3 T-Cell Engager平臺(tái)）：為實(shí)現(xiàn)T-cell engager安全性與有效性之間 的最佳平衡而開(kāi)發(fā)，能夠促進(jìn)對(duì)靶向CD3的雙特異性抗體的分子設(shè)計(jì)進(jìn)行多樣化修改；2）X-body平臺(tái)(4-1BB Engager 平臺(tái))：利用先 進(jìn)的抗體工程技術(shù)，以2:2結(jié)構(gòu)創(chuàng)造差異化的雙特異性抗體，具備高產(chǎn)率、高純度及出色的成藥性；3）TOPiKinectics(ADC技術(shù)平臺(tái))。

LBL-076(CD38×GPRC5D×CD3三抗)具有潛在臨床優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新治療組合

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是全球第二常見(jiàn)的血液惡性腫瘤，一線治療復(fù)發(fā)率高。根據(jù)公司演示材料轉(zhuǎn)引沙利文預(yù)測(cè)，全球MM藥物市場(chǎng)規(guī)模在 2024年達(dá)到267億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增長(zhǎng)至570億美元。一線治療推薦CD38單抗，但在治療期間CD38表達(dá)下調(diào)，停藥逐漸恢復(fù)。 GPRC5D在MM細(xì)胞上選擇性過(guò)表達(dá)，包括抗CD38治療患者。目前GPRC5D×CD3雙抗被批準(zhǔn)用于MM的后線治療。

LBL-076是一款潛在首創(chuàng)靶向CD38xGPRC5DxCD3的三特異性T細(xì)胞鏈接器，該分子可同時(shí)靶向MM細(xì)胞上經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的靶點(diǎn)GPRC5D和 CD38，并條件性激活T細(xì)胞。LBL-076對(duì)表達(dá)不同水平GPRC5D和CD38的骨髓瘤細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)效的T細(xì)胞依賴性細(xì)胞毒作用（TDCC），并 伴隨T細(xì)胞激活和溫和的細(xì)胞因子釋放。同時(shí)，LBL-076通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化, 降低了對(duì)表達(dá)CD38的免疫細(xì)胞潛在的細(xì)胞毒性。在多種移植有不同抗 原表達(dá)水平MM腫瘤細(xì)胞的小鼠模型中，LBL-076均顯示了顯著的抗腫瘤活性，未觀察到明顯的腫瘤外毒性。GPRC5D和CD38的雙重靶向可 以防止抗原逃逸并延長(zhǎng)治療持久性。

LBL-076三靶點(diǎn)均通過(guò)臨床驗(yàn)證，三個(gè)靶點(diǎn)覆蓋MM從一線到后線治療。LBL-076 具備良好的臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化前景。

報(bào)告節(jié)選：

編輯：火腿腸