口服環肽成藥性驗證元年：百億美元賽道啟幕

一、范式跨越：從科學概念到產業現實的關鍵躍遷

口服環肽賽道于2026年完成從"科學概念"到"產業現實"的關鍵躍遷，成藥性被徹底驗證。JNJ-2113（Icotrokinra，商品名ICOTYDE）于2026年3月獲FDA批準上市，成為全球首個靶向IL-23的口服環肽；默沙東MK-0616（Enlicitide）作為全球首個靶向PCSK9的口服環肽，在CORALreef系列III期臨床中證實每日一次口服可降低LDL-C達顯著水平，療效逼近注射型單抗，預計2026年遞交NDA。二者分別從自免和代謝兩大慢病領域，系統驗證了口服環肽"兼具小分子口服便利與抗體級靶向活性"的雙重優勢，標志著多肽藥物已實現從"只能注射"到"可以口服"的關鍵跨越。

技術層面的突破是這一范式跨越的基礎。分子層面，環化結構限制構象、抗蛋白酶降解，配合疏水側鏈設計與分子內氫鍵屏蔽極性酰胺，可降低極性表面積以促進被動跨膜擴散。制劑層面，MK-0616使用癸酸鈉（C10）作為促滲透劑，通過暫時打開腸上皮緊密連接實現旁細胞吸收；口服司美格魯肽則使用SNAC，通過局部緩沖胃pH、保護肽鏈免受胃蛋白酶降解并促進跨細胞轉運。平臺層面，mRNA展示庫與AI生成模型實現了從萬億級篩選到精準定制的范式轉換，使口服環肽的研發周期和試錯成本被大幅壓縮。

二、增量空間：超越存量替代的指數級天花板

市場普遍將口服環肽視為注射抗體的"口服替代"，但其價值遠不止存量替代。一方面，銀屑病、潰瘍性結腸炎、高脂血癥等需終身用藥的慢病領域，口服劑型相較皮下注射具有不可替代的依從性優勢，可顯著降低治療門檻，釋放大量符合先進治療條件但尚未接受治療的患者增量。研究顯示約90%接受皮下/靜脈注射治療的患者在療效與安全性相當的前提下，愿意轉換為口服方案。

另一方面，環肽分子量恰好填補小分子（<500 Da）與抗體（>5000 Da）之間的結構性空白，不僅能高親和力覆蓋蛋白-蛋白相互作用（PPI）的廣闊平坦界面，更有望穿透細胞膜靶向KRAS等既往"不可成藥"的胞內靶點。Rusfertide作為首個鐵調素模擬肽（FIC分子）已獲FDA優先審評，中外制藥AUBE00（pan-KRAS抑制劑）進入I期臨床，表明口服環肽正在創造小分子與抗體均無法覆蓋的增量治療空間。

三、產業共振：管線擴容與BD交易驗證平臺價值

全球環肽研發管線正經歷系統性擴容，累計在研項目已從2021年的72項增長至2026年YTD的93項，2026年全年新增11項創近五年新高，且首次實現從申請臨床到批準上市的全階段覆蓋，表明技術平臺已進入全梯隊推進的成熟期。適應癥布局方面，腫瘤占比最高，但自免與代謝領域崛起顯著：肥胖、炎癥性腸病、銀屑病、高脂血癥等慢病適應癥已占據重要份額，預示著環肽藥物正從院內注射向居家口服的場景切換。

產業資本正以真金白銀驗證平臺價值。2026年YTD全球環肽BD交易總額達61.7億美元創歷史新高。Protagonist Therapeutics作為口服環肽臨床推進最快的企業，已實現"1款獲批（ICOTYDE）+1款NDA（Rusfertide，PDUFA定于2026Q3）"的雙后期資產布局，未來18個月催化劑密集。國內翰森制藥HS-20118作為國產首個進入臨床后期的IL-23R口服環肽，已展現可比的早期療效與優異安全性。

四、核心標的：差異化布局與商業化兌現

Protagonist Therapeutics作為全球口服環肽賽道龍頭，雙后期資產步入收獲期。ICOTYDE在銀屑病III期研究中16周PASI-90應答率達50%，超越當前所有已獲批口服制劑的療效水平；24周PASI-90應答率維持65%，IGA改善率達74%。在炎癥性腸病領域，II期AN THE M-UC研究臨床應答率高達64%，較安慰劑組提升36個百分點。Rusfertide基于全球III期VERIFY研究數據已獲FDA優先審評，有望樹立真性紅細胞增多癥治療新標桿。公司與強生圍繞Icotrokinra構建的合作架構累計已獲得3.875億美元首付款及已達成里程碑，并享有6%-10%的階梯式特許權使用費。

默沙東MK-0616是全球唯一完成III期臨床試驗的口服環肽PCSK9抑制劑，CORALreef系列三項關鍵研究均已達到主要終點，已于2026年4月向歐盟遞交上市申請。該產品采用癸酸鈉作為滲透增強劑，需隔夜空腹服用，20mg每日一次口服療效已接近現有注射型PCSK9單抗水平，旨在為ASCVD患者提供非注射式降脂選擇。

翰森制藥HS-20118為國產首款進入臨床后期的IL-23R口服環肽，在中國、新西蘭及美國開展的I期研究顯示藥代動力學特征支持每周一次給藥，早期療效信號與IL-23單抗相當，且安全性優異，目前全球II期臨床正在推進。