醫藥生物行業RAS靶點深度：從不可成藥到泛靶點驗證

從不可成藥到泛靶點驗證的突破

RAS信號通路在多種癌癥的腫瘤發生中發揮關鍵驅動作用，尤其是KRAS、NRAS和HRAS基因突變。胰腺癌中超過90%的患者攜帶KRAS突變，結直腸癌中約35%患者存在KRAS突變，非小細胞肺癌中約10%-25%患者攜帶KRAS突變。然而，RAS蛋白因其表面光滑且缺乏深層的結合口袋，長期被視為“不可成藥”的靶點。近年來，針對特定RAS突變（尤其是KRAS G12C）的靶向策略取得了突破性進展，徹底改變了該領域的研究格局。2021年，第一款靶向KRAS G12C的藥物索托拉西布獲FDA批準上市，成為全球第一款獲批的KRAS靶向藥物。全球已有多個KRAS G12C上市，國產廠家中，勁方醫藥、益方生物、加科思等均已獲批上市。

胰腺癌藍海市場與KRAS G12D角逐

胰腺癌KRAS突變頻率約80-90%，其中最常見的亞型為G12D，占所有KRAS突變胰腺癌的43.6%。目前胰腺癌缺少有效治療手段，靶向藥覆蓋人群十分有限。因此針對胰腺癌的藥物開發具有巨大的臨床價值。其中KRAS G12D藥物作為有力的開發選擇備受關注。已有多個藥物進入到三期臨床階段，包括恒瑞、勁方、Incyte等藥企正在開發KRAS G12D抑制劑。Astellas Pharma的KRAS G12D PROTAC 也進入了全球三期開發階段。

從單一突變到泛靶點演進

單一靶點藥物覆蓋的癌腫和疾病人群有限，泛RAS藥物有望成功打開市場空間。PanRAS三期成功使得RAS藥物開發進入新階段。Daraxonrasib (RMC-6236)是Revolution Medicines（RVMD）開發的口服的RAS（ON）三元復合物抑制劑。2026年ASCO年會全體大會RASolute 302 III期試驗（二線轉移性胰腺癌，n=500）宣布成功，是胰腺癌乃至整個RAS突變靶向治療的重要突破。 pan(K)RAS領域眾多后來者，在分子膠賽道Erasca、勁方醫藥、貝達藥業、阿諾等均在早期臨床開發階段。加科思開辟了pan-KRAS小分子抑制劑的新機制路徑，目前仍在進行1/2期臨床，安全性有望超越分子膠，提供新的選擇。