諾誠健華研發(fā)管線進(jìn)展如何？

以奧布替尼和 ICP-332 為支點(diǎn)，自免領(lǐng)域打開新增長(zhǎng)點(diǎn)。

公司目前正在建立以奧布替尼作為骨干產(chǎn)品，加上廣泛在研藥物包括 Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490 等血液瘤相關(guān)領(lǐng)域的產(chǎn)品矩陣。目前 美國 FDA 及 EMA 已批準(zhǔn) CD19 抗體 Tafasitamab 用于治療 r/r DLBCL，2024 年 6 月 Tafasitamab 聯(lián)合來那度胺療法用于治療不符合 ASCT 條件的 r/r DLBCL 成年 患者的 BLA 獲 CDE 受理并納入優(yōu)先審評(píng)。國內(nèi) Tafasitamab 已在上海、河北、海南省等中國內(nèi)地 30 個(gè)省市納入境外特殊藥品目錄，且已獲批準(zhǔn)在中國香港使用及 在中國粵港澳大灣區(qū)預(yù)先臨床使用。“Tafasitamab+來那度胺”聯(lián)合療法已被正式納 入 CSCO 指南，列為治療不適合作 ASCT 的 r/r DLBCL 成年患者的Ⅱ級(jí)推薦方案。

除了奧布替尼、Tafasitamab 兩款進(jìn)度較快的血液瘤產(chǎn)品，公司還布局了 BCL2 抑制劑、CD20×CD3 雙抗、CRBN 調(diào)節(jié)劑、CCR8 單抗四個(gè)靶點(diǎn)，目前均處于 早期臨床階段。但 CCR8 單抗和 BCL-2 抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)格局較好，疊加公司目前已 披露數(shù)據(jù)，四個(gè)靶點(diǎn)臨床數(shù)據(jù)均表現(xiàn)出了較好的優(yōu)效，有望誕生大單品。

公司自身免疫病治療策略從 T 細(xì)胞通路和 B 細(xì)胞通路兩大方向著手，目前以 奧布替尼為支點(diǎn)的 B 細(xì)胞通路療法在 SLE、MS、ITP、NMOSD 四種自身免疫病 中已有數(shù)據(jù)讀出。同時(shí)積極探索其他潛在候選藥物治療因 T 細(xì)胞通路障礙引發(fā)的 自身免疫性疾病，如 AD、銀屑病、SLE、LN、CD 及 UC。目前公司基于 T 細(xì)胞 通路開發(fā)的兩款 TYK2 抑制劑 ICP-332 及 ICP-488 均已處于臨床階段。

目前全球共有 33 款針對(duì)自身免疫病治療的在研 BTK 抑制劑，適應(yīng)癥聚焦在 多發(fā)性硬化癥（MS）、自發(fā)性蕁麻疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎（RA）等適應(yīng)癥。其中諾華的 Remibrutinib 的新型共價(jià) BTK 抑制劑，可結(jié)合 BTK 的非活性構(gòu)象，具備不同于其它 BTK 抑制劑的選擇性。2023 年 8 月諾華完 成 Remibrutinib 治療 CSU 的兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相對(duì)于安慰劑組， Remibrutinib 組患者 UAS7 評(píng)分顯著改善，已計(jì)劃于明年提交上市申請(qǐng)。在此之 前，全球尚未有 BTK 抑制劑治療自身免疫性疾?、笃谠囼?yàn)成功的案例，諾華臨床 試驗(yàn)的成功也說明了 BTK 抑制劑作為自身免疫病治療靶點(diǎn)的成藥性及可及性。

奧布替尼擁有高靶點(diǎn)選擇性及良好的安全特性，公司正在探索將其用于治療 ITP、SLE、MS 及 NMOSD。 免疫性血小板減少性紫癜：ITP 是一種獲得性免疫介導(dǎo)的疾病，主要成因是 對(duì)血小板自身抗原的免疫耐受性喪失。根據(jù)招股說明書披露，ITP 在美國的發(fā)病 率為 23.6/100,000，在中國發(fā)病率為 9.5/100,000。目前的療法均缺乏長(zhǎng)期耐受性或 持久的持續(xù)反應(yīng)。奧布替尼用于治療 ITP 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，Ⅱ期臨床試 驗(yàn)中總體有效率達(dá)到 36.4%且未出現(xiàn)因治療相關(guān)不良事件中斷治療或者死亡的事 件，安全性和療效兩方面均取得了較好的結(jié)果。國內(nèi)外目前在研 ITP 的 BTK 抑制劑共有 4 款產(chǎn)品，其中賽諾菲開發(fā)的 rilzabrutinib 治療 ITP 的Ⅲ期臨床已于 2024 年 4 月達(dá)到主要終點(diǎn)。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：SLE 的根源包括家族史、激素、不健康生活方式、某些環(huán) 境因素、藥物和感染。根據(jù)招股說明書披露，預(yù)計(jì)到 2025 年，中國 SLE 患者人 數(shù)將達(dá)到 106 萬人，2020-2025 年復(fù)合年增長(zhǎng)率為 0.7%，到 2030 年中國 SLE 患 者人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到 109 萬人，2025-2030 年復(fù)合增長(zhǎng)率為 0.5%。目前奧布替尼在 中國的Ⅱa 期試驗(yàn)已完成，結(jié)果表明，奧布替尼在所有劑量下均安全且有良好耐受 性，SIR-4 應(yīng)答率呈現(xiàn)劑量依賴性，100mg 劑量下，第 12 周 SIR-4 應(yīng)答率可達(dá)到 64.3%且奧布替尼可降低蛋白尿水平，改善免疫標(biāo)志物。目前Ⅱb 試驗(yàn)患者正在入 組中。目前全球尚未有 BTK 抑制劑被批準(zhǔn)用于 SLE，處于在研階段的共有 12 款 產(chǎn)品，目前艾伯維研發(fā)的 elsubrutinib 已進(jìn)入臨床Ⅲ期。

多發(fā)性硬化癥：MS 是一種進(jìn)行性、致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘疾 病，主要成因是免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地將神經(jīng)元髓鞘識(shí)別為異物并攻擊導(dǎo)致脊髓和大腦 中的神經(jīng)受損從而出現(xiàn)的一系列癥狀。根據(jù)招股說明書，在中國，MS 患者在 2020 年為 4.85 萬人，預(yù)計(jì)將以 2.3%的復(fù)合年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)；2025 年將達(dá)到 5.44 萬人， 2030 年將達(dá)到 6.04 萬人，2025-2030 年復(fù)合增長(zhǎng)率為 2.1%。奧布替尼用于治療 MS 目前已進(jìn)入Ⅲ期臨床，雖與渤建解除合作，但臨床數(shù)據(jù)相較其他 MS 療法仍然 具有優(yōu)越的療效。80mg 劑量組第 24 周新 Gd+T1 腦病變累計(jì)數(shù)量減少了 92.3%。 目前國內(nèi)外針對(duì) MS 的在研 BTK 抑制劑共 15 種，該適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)較激烈，共有 4 款 MNC 的在研產(chǎn)品進(jìn)入臨床Ⅲ期。

公司還布局了 T 細(xì)胞通路的自身免疫病治療藥物，TYK2 為 JAK 家族成員， 對(duì)于 IL-12/23 受體及 IFN-1 受體下游信號(hào)具有關(guān)鍵作用，該細(xì)胞通路在多種自身 免疫性疾病和慢性炎癥（包括牛皮蘚、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、紅斑狼瘡、 AD 等）的病理學(xué)中起關(guān)鍵作用。通過與 TYK2 的 JH2 結(jié)構(gòu)域結(jié)合抑制 TYK2，可以保持對(duì)其他 JAK 家族成員及整個(gè)激酶家族的高水平的選擇性，從而大幅降 低不良反應(yīng)發(fā)生率。

目前國內(nèi)外在研的 TYK2 抑制劑主要分為兩類，一類為選擇性 TYK2 抑制劑， 另一類為 JAK/TYK2 雙靶點(diǎn)抑制劑。目前 BMS 開發(fā)的 TYK2 選擇性抑制劑氘可 來昔替尼 2022 年已在美國獲批上市，2023 年 10 月在中國獲批上市，目前 TYK2 選擇性抑制劑進(jìn)入臨床Ⅲ期的有 3 款產(chǎn)品。除此之外，還有大量藥企布局 JAK/TYK2 雙靶點(diǎn)抑制劑，目前該類藥物中進(jìn)展最快的是來自澤璟制藥的杰克替 尼，目前全球和中國均處于注冊(cè)申請(qǐng)階段。

公司在 TYK2 抑制劑方面布局了兩款產(chǎn)品，ICP-332 為 TYK2-JH1 抑制劑， 具有 400 倍針對(duì) JAK2 的選擇性，可避免與非選擇 JAK 抑制劑相關(guān)的不良事件。 目前公司已經(jīng)啟動(dòng) ICP-332 針對(duì) AD 的Ⅲ期研究。

ICP-488 是 TYK2 的激酶結(jié)構(gòu)域 JH2 的小分子抑制劑，ICP-488 為一種有效及 高選擇性的 TYK2 變構(gòu)抑制劑，可阻截 IL-23、IL-12、I 型 IFN 及其他自身免疫病 細(xì)胞因子受體。目前 ICP-488 已經(jīng)完成Ⅰ期試驗(yàn)，受試者均安全且耐受性良好，該 產(chǎn)品正在進(jìn)行的針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，接受 6mg 和 9mg （每日一次）ICP-488 治療的患者在第 12 周的 PASI 75 較接受安慰劑的患者均有 顯著的改善。

ICP-332 治療 AD 具有顯著療效和良好安全性，有潛力成為 AD 治療的基石 藥物。目前公司已發(fā)布 ICP-332 治療 AD 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示 ICP-332 在 80mg 和 120mg 組中達(dá)到了多個(gè)有效性終點(diǎn)。80mg 和 120mg 劑量組中，濕疹 面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評(píng)分較基線平均變化 78.2%和 72.5%，遠(yuǎn)高于安慰 劑組，EASI75 均達(dá)到 64%，遠(yuǎn)高于安慰劑組的 8%。同時(shí)受試者瘙癢指數(shù)也得到 明顯改善，接受 ICP-332 治療的第二天起，瘙癢嚴(yán)重程度和頻率均得到快速改善。 除此之外，ICP-332 對(duì) AD 患者表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，所有治療相關(guān)不良 事件均為輕度或中度，兩個(gè)治療組的總體不良事件發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)。 目前《特應(yīng)性皮炎治療藥物應(yīng)用管理專家共識(shí)（2024 版）》推薦治療 AD 的生 物制劑主要有 JAK 抑制劑、度普利尤單抗和曲羅蘆單抗三類，其中 JAK 抑制劑 中常用烏帕替尼。ICP-332 的 EASI-75 評(píng)分改善對(duì)比其他機(jī)制的生物機(jī)制均較為 明顯，達(dá)到 EASI-90 和 NRS≥4 的患者比例也更多。雖以上數(shù)據(jù)為非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)， 但 ICP-332 的優(yōu)效性和更好的安全性已經(jīng)非常突出，將成為 AD 治療生物制劑領(lǐng) 域強(qiáng)有力的產(chǎn)品。

兩款TYK2抑制劑在自身免疫病適應(yīng)癥上的良好的表現(xiàn)，有望成為同類最佳。 并且由于 TYK2 抑制劑目前公司的開發(fā)進(jìn)度靠前，且具有良好的療效，兩款 TYK2 抑制劑有海外 BD 的潛力，如果 BD 可以實(shí)現(xiàn)，將為公司海外市場(chǎng)的開發(fā)提供幫 助，也能加速公司的扭虧進(jìn)程。