諾誠健華各領(lǐng)域藥物研發(fā)進(jìn)展如何？

針對(duì) B 細(xì)胞信號(hào)通路異常及 T 細(xì)胞通路異常的自身免疫性疾病，公司布局多個(gè) 全球前沿靶點(diǎn)，開發(fā)具有潛在同類首創(chuàng)或同類最佳的療法，以滿足中國及全球未滿 足的臨床需求。

1、 血液瘤：以奧布替尼為核心，差異化布局多款血液瘤產(chǎn)品

公司以奧布替尼為核心，已布局具備高度差異化競爭優(yōu)勢及協(xié)同效應(yīng)的血液瘤 在研管線（如 Tafasitamab、ICP-248、ICP-B02、ICP-490、ICP-B05 等），通過單藥或 聯(lián)合療法方式覆蓋白血病、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等血液 瘤全領(lǐng)域，已成為中國乃至全球血液瘤領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者。

CLL/SLL：歐美發(fā)病率較高，BTK 抑制劑已成為一線治療首選方案

慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）是一種成熟 B 淋巴細(xì) 胞克隆增殖性腫瘤，通常被認(rèn)為是不同臨床表現(xiàn)的同一種疾病。根據(jù)《慢性淋巴細(xì) 胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022）》數(shù)據(jù)，CLL/SLL 多發(fā)于老年群體， 國內(nèi)中位發(fā)病年齡為 65 歲，兒童患病罕見。歐美發(fā)病率明顯高于亞洲人群，歐美人 群中年發(fā)病率達(dá) 4-5/10 萬人，亞洲人群發(fā)病率約為歐美人群的 1/10。男性發(fā)病率高 于女性，男女比例約為 1.2:1 - 1.7:1。根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)，全球與中國 CLL/SLL 存量患者在 2020 年分別為 40.1/2.4 萬人，預(yù)計(jì) 2030 年將分別達(dá)到 51.4/3.4 萬人。

根據(jù)《慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022）》，目前 CLL/SLL 治療藥物有 BTK 抑制劑、CD20 單抗、BCL-2 抑制劑等。一線治療分為無 del（17p） 患者、伴 del（17p）患者的治療，首選藥物均為 BTK 抑制劑，CD20 單抗+化療藥物 與維奈克拉+CD20 單抗也是一線推薦治療方案。二線治療中，BTK 抑制劑仍然占據(jù) 重要地位，也可根據(jù)患者狀況選擇一線治療中的其他方案。

目前針對(duì) CLL/SLL 治療，國內(nèi)已上市產(chǎn)品主要為 BTK 抑制劑，其中伊布替尼已 于 2017 年獲批，澤布替尼與奧布替尼分別于 2020 年 6 月與 2020 年 12 月獲批；多款 BCL-2 抑制劑處于后期臨床，維奈克拉已于 2023 年 6 月針對(duì)該適應(yīng)癥申請(qǐng)上市。國外 管線上市產(chǎn)品靶點(diǎn)與技術(shù)形式更為豐富，覆蓋 BTK、CD19、CD20、BCL-2、PI3K 等， 已有 1 款 CAR-T 產(chǎn)品于 2024 年 3 月獲批上市。

CLL/SLL 的一線治療中，常采用 BTK 單藥或者多靶點(diǎn)聯(lián)合用藥的方式。二線治 療中常用 BTK 抑制劑單藥治療，目前國內(nèi)共有 4 款 BTK 抑制劑獲批二線治療；其 中，阿可替尼、澤布替尼與伊布替尼的療效相當(dāng)，但伊布替尼在 ORR 上療效略低于 前三者。奧布替尼 ORR 較高，達(dá) 93.8%，優(yōu)于其他 BTK 抑制劑。BTK+BCL-2+CD20 三者聯(lián)用整體效果最好，CD20+BCL-2 二者聯(lián)合優(yōu)于 BTK 單藥。

 MCL：BTK 抑制劑單藥治療已成為二線非高?；颊呤走x推薦方案

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是一種罕見且具有異質(zhì)性的 NHL 亞型，主要由染色體易 位造成細(xì)胞周期蛋白 D1 的過表達(dá)、造成細(xì)胞不受控制增殖所誘發(fā)，通常表達(dá) CD5 和 SOX11。根據(jù)《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國指南（2022）》數(shù)據(jù)，MCL 占比 NHL 的 6%-8%，國內(nèi)中位發(fā)病年齡約 60 歲，男女比例為 2-4:1，診斷時(shí) 80%以上患者處 于疾病晚期。根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)，全球與中國 MCL 存量患者在 2020 年分別 為 9.5/1.7 萬人，預(yù)計(jì) 2030 年將分別達(dá)到 12.2/2.5 萬人。

根據(jù)《套細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療中國指南（2022）》，MCL 治療目前仍以各類聯(lián) 合化療方案為主。BTK 抑制劑單藥治療已成為二線非高危患者首選推薦方案；對(duì)于 一線不適合使用 ASCT 的部分患者，BTK 抑制劑與利妥昔單抗聯(lián)用也作為優(yōu)選推薦 方案。目前中國針對(duì) MCL 獲批上市的 BTK 抑制劑共有 4 款，均為二線治療方案； 海外除了 BTK 抑制劑外，也有 2 款 CD19 CAR-T 獲批上市，有望為 MCL 治療帶來 新的解決方案。

BTK 抑制劑常與利妥昔單抗以及化療藥物聯(lián)用進(jìn)行 MCL 一線治療，目前尚無 BTK 抑制劑在中國一線獲批治療 MCL。二線治療中，澤布替尼整體響應(yīng)率最高，奧 布替尼整體 mPFS 較長（約 25.7m），較一代 BTK 抑制劑伊布替尼療效上均有顯著 提升。BTK 抑制劑耐藥后，一般采用高選擇性可逆 BTK 抑制劑或者 CAR-T 療法進(jìn) 行后線治療，CAR-T 療法整體響應(yīng)率更高，CR 率平均超 50%；國內(nèi)目前尚無 CAR-T 療法獲批，藥明巨諾的 CD19 CAR-T 瑞基奧侖賽已申報(bào) NDA。

MZL：二線治療僅奧布替尼獲批上市，競爭格局較好

邊緣區(qū)淋巴瘤(MZL) 是一組起源于邊緣區(qū)的惰性 B 細(xì)胞淋巴瘤，約占所有非霍 奇金淋巴瘤的 7%，特定基因的突變或染色體易位可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞的異常增殖。根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)，全球與中國 MZL 存量患者在 2020 年分別為 20.5/4.1 萬人，預(yù) 計(jì) 2030 年將分別達(dá)到 26.4/5.8 萬人。根據(jù)《American Journal of Hematology》，MZL 分為黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤、結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）及脾邊緣區(qū)淋 巴瘤(SMZL)3 種亞型；其中 MALT 淋巴瘤最常見，占比 MZL 約 70%。

根據(jù)《American Journal of Hematology》，對(duì)于早期（I/II 期）MZL，特別是占比 70%的 MALT，如果與幽門螺桿菌感染相關(guān)，首選治療是根除幽門螺桿菌的抗生素治 療。對(duì)于其他部位的早期 MZL，考慮使用放療作為一線治療。對(duì)于晚期（III/IV 期） MZL，一線治療可能包括基于抗 CD20 單抗（如利妥昔單抗）的免疫化療方案。在 某些情況下，一線治療后可能會(huì)考慮使用抗 CD20 單抗進(jìn)行維持治療，以延長疾病 緩解時(shí)間。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性 MZL，二線治療包括更換化療方案、使用新型靶向藥 物（如 BTK 抑制劑）、免疫調(diào)節(jié)劑或參與臨床試驗(yàn)。

MZL 治療目前仍以各類聯(lián)合方案為主。一些局限期患者如不適合接受放療經(jīng)抗 病原體治療失敗后，抗 CD20 單抗單藥治療能夠達(dá)到較好的治療效果。進(jìn)入到廣泛 期后，一般推薦聯(lián)合治療；在國內(nèi)二線治療僅諾誠健華的奧布替尼一款藥物獲批上 市，競爭格局較好。

MZL 一線治療通常使用利妥昔單抗以及化療藥物聯(lián)用。在二線治療中，公司產(chǎn) 品奧布替尼在二線治療中顯示出較高的緩解率和較長的無進(jìn)展生存期，ORR 達(dá)到 57.8%，CR 為 12.0%，91.5%的患者達(dá)到 12 個(gè)月 OS，mPFS 為 36.0 個(gè)月。與其他二 線治療方案相比，奧布替尼的療效數(shù)據(jù)在 mPFS 更為突出，這可能對(duì)患者的長期疾 病控制和生存有積極影響。此外，奧布替尼作為 BTK 抑制劑，對(duì)于那些不適合傳統(tǒng) 化療或?qū)で蟾鼈€(gè)體化治療方案的患者能夠提供新的選擇。

 DLBCL：R-CHOP 仍是一線治療的基石，二線治療百花齊放

彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是一種來源于成熟 B 細(xì)胞的侵襲性腫瘤，主 要病理特征是大的惡性 B 淋巴細(xì)胞呈彌漫性生長并伴有正常淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)的完全消失 癥狀，是最常見的非霍奇金淋巴瘤類型。在西方國家，DLBCL 約占 NHL 的 30-40%； 中國比例更高一些，約 35%-50%。DLBCL 中位發(fā)病年齡約 50-70 歲，男性稍多于女 性。根據(jù) Frost & Sullivan 統(tǒng)計(jì)，2020 年彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤患病人數(shù)全球/中國 分別為 95.4/21.1 萬人，分別占比 NHL 總數(shù)的 37.1%/41.1%。

根據(jù)《中國彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤診療指南（2022 年版）》，DLBCL 的一線治 療通常包括 3-6 個(gè)療程的 R-CHOP 方案。約有 60%的患者在一線治療后能獲得完全 緩解，僅 40%患者會(huì)復(fù)發(fā)進(jìn)入二線治療。DLBCL 的二線治療中，符合條件的患者優(yōu) 選 ASCT；若不適合 ASCT，則多采用免疫化療、CAR-T、雙抗、ADC 等療法。三 線治療及之后針對(duì) DLBCL 患者，主要采用 CD19 導(dǎo)向的 CAR-T 細(xì)胞療法；對(duì)于兩 線治療失敗的患者，塞利尼素也是一種選擇。

針對(duì) DLBCL，國內(nèi)外多款藥物已經(jīng)上市，其中公司產(chǎn)品 Tafasitamab（CD19 單 抗）已在境外上市，在中國大陸已處于 NDA 階段，在二線、三線及末線治療中均有 布局。同時(shí)，奧布替尼聯(lián)合 R-CHOP 針對(duì) MCD 亞型 DLBCL 的一線治療處于 III 期 臨床試驗(yàn)階段。公司在 DLBCL 治療領(lǐng)域展現(xiàn)出較強(qiáng)的研發(fā)能力、豐富的產(chǎn)品線和積 極的市場布局策略。

R-CHOP 方案是 DLBCL 一線治療的基石。一線治療中，公司產(chǎn)品奧布替尼聯(lián) 合 R-CHOP 方案的臨床數(shù)據(jù)顯示其具有較高的 ORR（90.9%）和 CR 率（77.3%）。 相比其他方案，作為 BTK 抑制劑的奧布替尼在一線治療中與其他藥物聯(lián)合使用，能 夠提高治療的響應(yīng)率，尤其是在 CD20 陽性的 Non-GCB DLBCL 患者中。二線治療 中，公司產(chǎn)品 Tafasitamab 聯(lián)合來那度胺表現(xiàn)出較高的 ORR（57.5%）和 CR（40%）， mPFS 為 11.6m，mOS 為 33.5m，顯示出較好的療效和生存優(yōu)勢。

 奧布替尼：新一代 BTK 抑制劑，MZL 新適應(yīng)癥拓展打開成長空間

奧布替尼是由公司自主研發(fā)的新型 BTK 抑制劑，已于 2020 年 12 月在國內(nèi)獲批 上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治型 CLL/SLL 與復(fù)發(fā)/難治型 MCL；2023 年 4 月，奧布替尼 獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治型 MZL，成為截至目前中國首個(gè)且唯一獲批針對(duì) MZL 適應(yīng) 癥的 BTK 抑制劑。同時(shí)，奧布替尼針對(duì)一線 SLL/CLL 已于 2024 年 8 月提交 NDA； 針對(duì)復(fù)發(fā)/難治型 MCL的全球注冊(cè)性 II 期臨床試驗(yàn)患者招募已于 2023 上半年完成， 預(yù)計(jì)將于 2024 下半年向 FDA 提交 NDA，并開展 III 期確證性臨床試驗(yàn)。

作為新型不可逆共價(jià)結(jié)合的 BTK 抑制劑，奧布替尼在第一代 BTK 抑制劑基礎(chǔ) 上進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高了 BTK 的激酶抑制性和選擇性，降低了脫靶效應(yīng)，使奧 布替尼擁有更好的療效和安全性。應(yīng)用 KINOMEscan 平臺(tái)測定顯示，在對(duì) 456 種激 酶的選擇性檢測中，奧布替尼僅對(duì) BTK 的抑制作用超過 90%，對(duì)其他激酶沒有明顯 抑制作用，擁有更精準(zhǔn)的激酶選擇性。

自 2013 年第一代藥物伊布替尼獲批以來，BTK 抑制劑已成為治療 B 細(xì)胞惡性 腫瘤的重要藥物。隨著使用時(shí)間的延長，部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥情況，在一代基礎(chǔ)上 研發(fā)人員陸續(xù)開發(fā)出了二代 BTK 抑制劑（阿可替尼、澤布替尼、奧布替尼）與三代 非共價(jià)結(jié)合 BTK 抑制劑（匹妥布替尼等）。截至 2024 年 7 月底，全球共有 6 款 BTK 抑制劑獲批上市；其中，中國大陸已有 4 款 BTK 抑制劑獲批上市，國產(chǎn)產(chǎn)品澤布替 尼與奧布替尼分別于 2020 年 6 月與 2020 年 12 月獲批。

作為治療 B 細(xì)胞惡性腫瘤的重要藥物，BTK 抑制劑在多種血液瘤領(lǐng)域都展現(xiàn)出 了較好的臨床療效，目前 CLL/SLL、MCL、MZL、WM、FL 等適應(yīng)癥均有 BTK 抑 制劑獲批上市。CLL/SLL 海外發(fā)病率高且整體用藥時(shí)間較長，一線治療已有多款 BTK 抑制劑獲批；其余血液瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域，BTK 抑制劑多作為二線用藥獲批，目前正積 極拓展一線市場。MZL 是中國第二高發(fā)的淋巴瘤，除了公司的奧布替尼外尚無其他 BTK 抑制劑在國內(nèi)獲批上市，預(yù)計(jì)將擁有較大的放量空間。

2023年12月，奧布替尼針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性MZL已被未降價(jià)納入國家醫(yī)保目錄， 維持了較好的定價(jià)空間。經(jīng)過 2 輪醫(yī)保談判，奧布替尼目前年治療費(fèi)用約 13 萬元， 略低于同靶點(diǎn)產(chǎn)品澤布替尼、阿可替尼。

根據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，BTK 抑制劑全球市場正快速放量，2023 年全球銷售額 超 100 億美元。隨著第二代 BTK 抑制劑快速推廣，一代 BTK 抑制劑伊布替尼的全 球銷售額于 2021 年達(dá)峰（97.8 億美元）后回落。奧布替尼自 2020 年上市后穩(wěn)健放 量，2023 年國內(nèi)銷售額約 6.71 億元，同比增長 18.52%；2024H1 銷售額約 4.17 億元， 同比增長 30.02%，其中 2024Q2 同比增長約 48.81%，全年有望憑借 MZL 新適應(yīng)癥 拓展實(shí)現(xiàn)快速放量。

 Tafasitamab：二線治療 DLBCL 療效優(yōu)異，中國大陸已申報(bào)NDA

Tafasitamab 是一款靶向 CD19 的 Fc 結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的人源化單克隆抗體，最早由 MorphoSys 和 Xencor 聯(lián)合開發(fā)。2020 年 1 月，MorphoSys 和 Incyte 簽訂合作和許可 協(xié)議，以在全球范圍內(nèi)進(jìn)一步開發(fā)和商業(yè)化 Tafasitamab。2021 年 8 月，諾誠健華與 Incyte 簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，公司將向 Incyte 支付 3500 萬美元首付款與最多 8250 萬美 元潛在的開發(fā)、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款，以獲得 Tafasitamab 在大中華區(qū)的開發(fā)及 獨(dú)家商業(yè)化的權(quán)利。2024年6月，NMPA受理Tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療rr DLBCL， 并納入優(yōu)先審評(píng)，預(yù)計(jì)將于 2025 年上半年獲批。

Tafasitamab 聯(lián)合來那度胺最早于 2020 年 7 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，是美國首個(gè)獲 批的針對(duì) DLBCL 二線及二線以上療法；2021 年 8 月，Tafasitamab 聯(lián)合來那度胺在 歐洲獲批準(zhǔn)用于治療不適合作 ASCT 的 rr DLBCL。同時(shí)，Tafasitamab 也正在布局濾 泡性淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等其他血液瘤適應(yīng)癥領(lǐng)域，未來有望釋放更多的商業(yè)化 潛力。2023 年，Tafasitamab 全球銷售額約 3706 萬美元，同比增長約 88.6%，正處于 快速放量階段。

針對(duì) CD19 靶點(diǎn)，目前中國已有 5 款藥物獲批上市，4 款藥物處于 NDA 階段； 境外已有 8 款藥物獲批上市，1 款藥物處于 NDA 階段，藥物類型包括 CAR-T、雙抗、 單抗、ADC 等。作為唯一一款針對(duì) rr DLBCL獲批上市的單抗產(chǎn)品，公司的 Tafasitamab 具有獨(dú)特的競爭優(yōu)勢。

 ICP-248：高選擇性 BCL-2 抑制劑，聯(lián)合奧布替尼一線治療 CLL/SLL 已進(jìn)入臨床 II/III 期

ICP-248 是公司自主研發(fā)的一款新型口服高選擇性 BCL-2 抑制劑，目前單藥治 療一線 CLL/SLL 正處于 I 期劑量遞增階段，與奧布替尼聯(lián)用針對(duì) CLL/SLL 一線治療 的 IND 申請(qǐng)已于 2024 年 3 月獲批；作為公司全球化戰(zhàn)略的重要組成部分，ICP-248 在美國的 IND 申請(qǐng)已于 2024 年 1 月獲批。針對(duì)急性髓系白血病已于 2024 年 9 月獲 批進(jìn)入臨床階段。

針對(duì) BCL-2 靶點(diǎn)，全球范圍內(nèi)目前僅維奈克拉一款產(chǎn)品獲批上市，2023 年全球 銷售額約 22.88 億美元，同比增長 13.9%。維奈克拉分別于 2016 年 4 月與 2020 年 12 月獲 FDA 與 NMPA 批準(zhǔn)上市。目前國內(nèi)僅百濟(jì)神州的 Sonrotoclax 與亞盛醫(yī)藥的 Lisaftoclax 處于臨床 III 期，公司的 ICP-248 聯(lián)合奧布替尼一線治療 CLL/SLL 已獲批 進(jìn)入臨床 II/III 期，整體臨床進(jìn)度較快。

初步爬坡臨床結(jié)果表明，ICP-248 安全性良好，且臨床療效優(yōu)異。截至 2024 年 3 月，17 例患者已給藥，6 例 100mg QD RP2D 劑量下給藥的可評(píng)估患者中，3 例達(dá) 到 CR 且其中 2 例實(shí)現(xiàn)微小殘留病灶陰性（uMRD），ORR 達(dá)到 100%。該結(jié)果將支 持 ICP-248 與奧布替尼在 CLL/SLL 一線治療與其他 NHL 治療中的潛在聯(lián)合用藥機(jī) 會(huì)。臨床前研究結(jié)果表明，ICP-248 與奧布替尼聯(lián)用能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，與 奧布替尼聯(lián)用固定療程一線治療 CLL/SLL 的市場潛力有望被逐步開拓。

2. 自免：布局多個(gè)全球前沿靶點(diǎn)，管線具有較強(qiáng)的出海潛力

針對(duì) B 細(xì)胞信號(hào)通路異常及 T 細(xì)胞通路異常的自身免疫性疾病，公司布局多個(gè) 全球前沿靶點(diǎn)，開發(fā)具有潛在同類首創(chuàng)或同類最佳的療法，以滿足中國及全球未滿 足的臨床需求。其中，BTK 抑制劑奧布替尼主要針對(duì) B 細(xì)胞通路異常進(jìn)行治療，重 點(diǎn)布局 ITP、SLE、MS 等適應(yīng)癥；2 款 TYK2 抑制劑與新型口服 IL-17 抑制劑主要針 對(duì) T 細(xì)胞通路異常進(jìn)行治療，重點(diǎn)布局中重度 AD、銀屑病、白癜風(fēng)等適應(yīng)癥。

 奧布替尼：自免疾病治療新策略，多個(gè)適應(yīng)癥已進(jìn)入后期臨床

BTK 在 B 細(xì)胞受體（BCR）和 Fc 受體信號(hào)通路中都發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，BTK 的過度激活會(huì)促進(jìn)自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的激活和自身抗體的產(chǎn)生，誘發(fā)自身免疫類疾 病。BTK 抑制劑能夠抑制 BTK 的活性，減少 B 細(xì)胞的激活與自身抗體的產(chǎn)生，為 ITP、SLE、MS、RA 等多種自免疾病的治療提供了新的策略和研究方向。 奧布替尼具備高靶點(diǎn)選擇性及良好的安全性，公司正評(píng)估將奧布替尼用作治療 多種自身免疫性疾病的新型療法，目前針對(duì) ITP、SLE、MS、NMOSD 等自免疾病進(jìn) 行了布局。其中，奧布替尼針對(duì) ITP 已完成了 POC，目前已進(jìn)入 III 期注冊(cè)性臨床； 針對(duì) SLE 的 IIa 期臨床結(jié)果積極，目前正處于 IIb 期臨床試驗(yàn)階段；針對(duì) MS 的全球 II 期數(shù)據(jù)已讀出，F(xiàn)DA 已同意啟動(dòng)治療原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化 III 期臨床研究。

 ITP：奧布替尼針對(duì) ITP 已進(jìn)入注冊(cè)性臨床階段，療效整體優(yōu)異

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）既往亦稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲 得性自身免疫性出血性疾病，主要由患者免疫介導(dǎo)的血小板破壞增多和免疫介導(dǎo)的 巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板不足所誘導(dǎo)發(fā)生。全球 ITP 患者達(dá)數(shù)十萬人，其中美國發(fā)病率 約 23.6/10 萬人，中國發(fā)病率約 9.5/10 萬人。根據(jù)《成人 ITP 診斷與治療中國指南（2020 年版）》，國內(nèi)針對(duì) ITP 一線治療方案目前有糖皮質(zhì)激素與免疫球蛋白，二線治療包 括重組人血小板生成素、泊帕類產(chǎn)品、CD20 單抗等。

奧布替尼針對(duì) ITP 的 III 期注冊(cè)臨床試驗(yàn)在中國快速推進(jìn)，預(yù)計(jì) 2024 年完成患 者入組。II 期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，50 mg 組 40%的患者達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，75.0%的 既往對(duì) GC 或 IVIG 有應(yīng)答的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)，達(dá)到主要終點(diǎn)的患者中 83.3%的 患者達(dá)到持久緩解，擁有較好的臨床療效。

 SLE：多系統(tǒng)受累高異質(zhì)性自免疾病，奧布替尼針對(duì) SLE 療效初顯

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統(tǒng)受累、高度異質(zhì)性的自身免疫病，與遺傳、 性激素、環(huán)境（如病毒與細(xì)菌感染）等多種因素有關(guān)。SLE 好發(fā)于育齡期女性，女 性發(fā)病年齡多為 15~40 歲，男女患病比為 1∶10-12。全球 SLE 患病率為 0-241/10 萬， 亞洲及太平洋地區(qū) SLE 的發(fā)病率約為每年 2.5-9.9/10 萬，患病率約為 3.2-97.5/10 萬。 中國患病率約為 30-70/10 萬，預(yù)計(jì) 2025 年存量患者將達(dá)到約 106 萬人。 SLE 治療方案根據(jù)病情不同而有所差異。狼瘡腎炎（LN）的治療包括 I 型使用 激素和羥氯喹，II 型需要免疫抑制劑。III/IV/V 型可能需激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或嗎替麥 考酚酯誘導(dǎo)緩解。神經(jīng)精神狼瘡需激素沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺。血液系統(tǒng)受累時(shí)，如血 小板減少癥或自身免疫性溶血性貧血，通常使用激素或免疫球蛋白，必要時(shí)添加免 疫抑制劑。難治性 SLE 使用激素聯(lián)合利妥昔單抗。包括利妥昔單抗在內(nèi)的生物制劑為 SLE 治療提供了新手段，貝利尤單抗是首個(gè) FDA 獲批的生物制劑，泰它西普也在 中國獲批上市。 奧布替尼針對(duì) SLE 的 IIb 期臨床試驗(yàn)正在中國 40 個(gè)臨床試驗(yàn)中心招募患者，截 至 2024 年 8 月 20 日，患者招募工作已接近完成。I/II 期臨床研究結(jié)果表明， 50/80/100mg 奧布替尼組 12 周 SRI-4 應(yīng)答率分別為 50.0%、61.5%、64.3%，而安慰 劑組僅為 35.7%，表明療效呈劑量依賴性的改善趨勢。

 MS：奧布替尼血腦屏障穿透能力高，已與 FDA 達(dá)成共識(shí)開展 PPMS III 期

多發(fā)性硬化（MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介 導(dǎo)性疾病，病變具有時(shí)間多發(fā)和空間多發(fā)的特點(diǎn)。MS 好發(fā)于 29 至 39 歲,女性更為 多見，男女患病比例為 1:2.02。在高緯度地區(qū)更為常見，這可能與陽光照射時(shí)間短和 缺乏維生素 D 有關(guān)。全世界約有 180 多萬人患有 MS，亞洲、非洲、拉丁美洲人群 患病率明顯低于歐美高加索人種，中國 MS 年發(fā)病率約 0.235/10萬人，兒童約0.055/10 萬人，成人約 0.288/10 萬人。 MS 患者中，有 80%-85%在最初病程中表現(xiàn)為復(fù)發(fā)緩解型（RRMS），約 50%的 RRMS 患者在患病 10-15 年后疾病不再有復(fù)發(fā)緩解，變?yōu)槔^發(fā)進(jìn)展型（SPMS）；約 10%的 MS 患者表現(xiàn)為原發(fā)進(jìn)展型（PPMS）。針對(duì) MS 的治療，在急性發(fā)作期一線 治療給予糖皮質(zhì)激素如甲潑尼龍，二線治療使用血漿置換。緩解期治療常使用免疫 調(diào)節(jié)藥物延緩和預(yù)防復(fù)發(fā)，如特立氟胺、鹽酸芬戈莫德、西尼莫德等。并在需要時(shí) 進(jìn)行對(duì)癥處理，如氨吡啶治療可顯著改善 MS 誘發(fā)的步行障礙癥狀。

奧布替尼具有高選擇性、良好的 PK 特性與血腦屏障穿透能力，有潛力對(duì)中樞 神經(jīng)系統(tǒng)疾病與脫髓鞘疾病同時(shí)發(fā)揮療效，為 MS 的治療提供了一個(gè)有前景的治療 方式。2024 年 9 月，公司成功完成與 FDA 關(guān)于奧布替尼治療 MS 臨床開發(fā)的 EOP2 會(huì)議，并與 FDA 就奧布替尼在 PPMS 患者中啟動(dòng) III 期臨床研究達(dá)成一致；同時(shí)， FDA 還建議公司針對(duì) SPMS 啟動(dòng)第二項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)。針對(duì) RRMS 的 II 期臨床研 究結(jié)果表明，三個(gè)治療組均以劑量依賴方式達(dá)到主要終點(diǎn)，且 80mg QD 組與安慰劑 相比，Gd+ T1 累計(jì)新發(fā)病灶減少 92.1%，具有較好的臨床療效。

 ICP-332/ICP-488：差異化布局的 TYK2 抑制劑，管線進(jìn)度領(lǐng)先

TYK2 是一種非受體酪氨酸激酶，屬于 Janus 激酶（JAK）家族，是 JAK-STAT 信號(hào)通道上一個(gè)重要激酶，在 T 細(xì)胞炎癥發(fā)病機(jī)制上起到重要作用。ICP-332 與 ICP-488 為公司自主研發(fā)的兩款差異化的 TYK2 抑制劑。其中，ICP-332 是一款高選 擇性 TYK2 抑制劑，與 TYK2 JH1 結(jié)構(gòu)域以及 JAK1 的 IC50 分別約 0.5/19 nM，對(duì) TYK2 具有強(qiáng)效抑制活性；ICP-488 是一款靶向 TYK2 的變構(gòu)抑制劑，能夠與 TYK2 JH2 結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合（IC50 約 5nM），而不抑制其他 JAK 通路，從而提供了更高 的安全性和更少的副作用。

ICP-332 針對(duì)成人中重度 AD 的 II 期頂線數(shù)據(jù)已于 2023 年 12 月公布，整體療效 卓越；國內(nèi)已于2024年8月進(jìn)入臨床III期，美國臨床試驗(yàn)已于2024年6月獲批IND。 ICP-488 針對(duì)中重度斑塊狀銀屑病的 I 期數(shù)據(jù)于 2024 年 3 月讀出，II 期臨床初步數(shù) 據(jù)于 2024 年 10 月讀出。鑒于優(yōu)異的早期臨床數(shù)據(jù)，公司也將繼續(xù)探索 ICP-332 與 ICP-488 在多種免疫介導(dǎo)疾病中的潛力。

針對(duì) TYK2 靶點(diǎn)，全球目前僅有 BMS 的氘可來昔替尼一款產(chǎn)品獲批上市，針對(duì) 中重度銀屑病進(jìn)行治療。國內(nèi)處于 III 期臨床的有 Nimbus 的 Zasocitinib、杭州高光 的的 TLL-018、諾誠健華的 ICP-332，公司產(chǎn)品進(jìn)度整體領(lǐng)先。ICP-332 是國內(nèi)針對(duì) 中重度 AD 適應(yīng)癥進(jìn)度最快的國產(chǎn) TYK2 抑制劑，預(yù)計(jì)將擁有較好的商業(yè)化潛力。

 中重度 AD：患者基數(shù)龐大， ICP-332 用藥 4 周療效優(yōu)于烏帕替尼

特應(yīng)性皮炎患者基數(shù)大，國內(nèi)中重度患者數(shù)量持續(xù)增加。特應(yīng)性皮炎是一種慢性、 復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，好發(fā)于嬰兒和兒童，最基本的特征是皮膚干燥、慢性濕疹樣 皮損和劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。特應(yīng)性皮炎患者基數(shù)較大，根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2021 年全球特應(yīng)性皮炎患者基數(shù)約 6.70 億人，預(yù)計(jì) 2030 年約 7.56 億人，2021-2030 CAGR 約 1.4%；2022 年國內(nèi)特應(yīng)性皮炎患者基數(shù)約 7030 萬人，其 中中重度患者約 1950 萬人（占比約 27.7%），預(yù)計(jì) 2030 年中重度患者基數(shù)約 2190 萬 人，2022-2030 CAGR 約 1.5%。

ICP-332 的 II 期臨床數(shù)據(jù)表明（NCT05702268），第 4 周 ICP-332 即體現(xiàn)出了優(yōu) 異 的 臨 床 療 效 ， 120mg 、 80mg 與 安 慰 劑 組 EASI 較 基 線 變 化 分 別 為 -72.5%/-78.2%/-16.7%，EASI-75 分別為 64.0%/64.0%/8.0%，整體起效速度與臨床療 效優(yōu)于已上市的 JAK 抑制劑產(chǎn)品。安全性看，兩個(gè)治療組的總體不良事件發(fā)生率、 感染及侵染類疾病的不良事件發(fā)生率均與安慰劑組相當(dāng)。

 中重度斑塊狀銀屑病：患者治療意愿較強(qiáng)，ICP-488 療效初顯

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系 統(tǒng)性疾病，典型臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，治療困難，常罹患終身。根據(jù) Frost & Sullivan 數(shù)據(jù)，2022 年中國銀屑病患者數(shù)量約 667.8 萬人，預(yù)計(jì) 2030 年約達(dá)到 679.8 萬人。銀屑病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制較復(fù)雜，受到遺傳、免疫、環(huán)境等多因素影響。銀屑病 包括斑塊狀銀屑病、膿皰型銀屑病、紅皮病型銀屑病與銀屑病關(guān)節(jié)炎等多個(gè)亞型，其 中斑塊狀銀屑病較常見，約占所有銀屑病病例的 80%-90%。

公司目前已完成 ICP-488 的 I 期臨床試驗(yàn)，在接受治療 4 周的患者中，6mg 組患 者的 PASI 評(píng)分較基線改善了 38%，安慰劑組僅 14%；PASI 50 的應(yīng)答率較安慰劑組（0%） 改善約 42%，初步顯示出優(yōu)異的臨床療效。安全性看，所有的 TEAE 和 TRAE 均為輕 度或中度，ICP-488 治療組和安慰劑組的發(fā)生率相當(dāng)。

 3.實(shí)體瘤：不斷擴(kuò)充在研管線，多款產(chǎn)品已進(jìn)入注冊(cè)性臨床

通過靶向治療和腫瘤免疫方法的結(jié)合，公司不斷擴(kuò)充實(shí)體瘤疾病在研管線。公 司目前已布局第二代泛 TRK 小分子抑制劑 ICP-723、強(qiáng)效口服 SHP2 變構(gòu)抑制劑 ICP-189、強(qiáng)效的高選擇性泛 FGFR 抑制劑 ICP-192 等多款實(shí)體瘤產(chǎn)品，其中 ICP-723 與 ICP-192 已進(jìn)入 II 期注冊(cè)性臨床。

 ICP-723：第二代泛 TRK 抑制劑，已啟動(dòng) II 期注冊(cè)性臨床

TRK 家族由分別稱為 TRKA、TRKB 和 TRKC 的三種蛋白質(zhì)組成，在維持正常 神經(jīng)系統(tǒng)功能中發(fā)揮著重要作用。分離 NTRK 基因或 NTRK 基因融合體的異常連接 會(huì)導(dǎo)致多種不同腫瘤的發(fā)生，其中嬰兒纖維肉瘤、唾液腺癌和甲狀腺癌的發(fā)病率較 高。NTRK 融合同樣在軟組織肉瘤、唾液腺乳腺類似分泌癌、肺癌、結(jié)直腸癌、黑 色素瘤、乳腺癌等中以較低概率檢測到。公司的 ICP-723 是第二代泛 TRK 抑制劑， 用于治療未接受過 TRK 抑制劑治療，以及對(duì)第一代 TRK 抑制劑產(chǎn)生耐藥的攜帶 NTRK 融合基因的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者。ICP-723 針對(duì) 12 歲以上 NTRK 基因融 合陽性的晚期實(shí)體瘤的注冊(cè)性 II 期臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，預(yù)計(jì)在 2025 年初在中國大陸提 交 NDA。

第一代泛 TRK 抑制劑已對(duì)患有 TRK 基因融合的患者有迅速和持久的緩解反應(yīng)， 但會(huì)逐漸形成耐藥性。ICP-723 被證明可以克服第一代 TRK 抑制劑的獲得性耐藥， 為 TRKi 治療失敗的患者帶來希望。I/II 期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，針對(duì) 6 個(gè) NTRK 基因融合陽性的患者，總 ORR 約 66.70%，DCR 達(dá) 100%，初步顯示優(yōu)異的臨床結(jié)果。

ICP-189：強(qiáng)效口服 SHP2 變構(gòu)抑制劑，正探索單藥及聯(lián)用治療潛力

ICP-189 是一種強(qiáng)效口服 SHP2 變構(gòu)抑制劑，目前正在積極探索單藥及聯(lián)合療法 的潛力。ICP-189 正在中國進(jìn)行 Ia 期劑量遞增研究，截至 2024 年 3 月 28 日，120mg QD 劑量遞增已完成，未觀察到 DLT 與 3 級(jí)或以上的 AE；單藥治療已觀察到初步療 效，20mg 劑量組別中 1 名宮頸癌患者達(dá)到 PR 并持續(xù)了 14 個(gè)治療周期。同時(shí)，ICP-189 聯(lián)合三代 EGFR 抑制劑伏美替尼治療非小細(xì)胞肺癌的 I 期臨床試驗(yàn)已于 2024 年 3 月 完成首例患者給藥，預(yù)計(jì)將在 2024 年內(nèi)完成 POC。

ICP-192：泛 FGFR 抑制劑，針對(duì)膽管癌已開啟 II 期注冊(cè)性臨床

ICP-192 是一種強(qiáng)效的高選擇性泛 FGFR 抑制劑，公司正在進(jìn)行多種實(shí)體瘤的開 發(fā)。ICP-192 目前已完成 I 期臨床試驗(yàn)，展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。針對(duì)膽管癌 的 II 期注冊(cè)性臨床正在患者招募過程中。

在 2023 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸癌研討會(huì)上，公司發(fā)布了 ICP-192 治療膽管癌 的 IIa 期劑量拓展研究的最新研究數(shù)據(jù)。研究結(jié)果表明，在 17 例一線及以上經(jīng)治的 FGFR2 融合或重排膽管癌患者中，ORR 約 52.9%，DCR 約 94.1%，整體 mPFS 約 6.93 個(gè)月，3 級(jí)及以上 TEAE 約 35.3%。ICP-192 在膽管癌領(lǐng)域初步顯示較好的臨床療效。