諾誠(chéng)健華各產(chǎn)品上市情況如何？

公司目前有一款產(chǎn)品獲批上市，為奧布替尼，Tafasitamab 遞交上市申請(qǐng)。

1.商業(yè)化收入穩(wěn)步提升，賬上現(xiàn)金充裕

商業(yè)化收入穩(wěn)步提升，賬上現(xiàn)金充裕。公司 2022 年收入 6.3 億元，2021 年收入較高系 公司與 Biogen 就奧布替尼達(dá)成授權(quán)合作，確認(rèn)技術(shù)授權(quán)較高所致，2023 年收入 7.4 億元 （+18.1%）。2022 年奧布替尼的銷售收入為 5.7 億元（+163.6%），2023 年奧布替尼的銷售 收入達(dá) 6.7 億元（+17.5%）。2022 年研發(fā)投入為 6.4 億元，較 2021 年的 7.2億元下滑 11.1%， 2023 年研發(fā)投入達(dá) 7.5 億元（+17.5%）。截至 2024 年 Q1，公司賬上現(xiàn)金達(dá) 82 億元人民幣， 現(xiàn)金充裕。

2.奧布替尼：腫瘤適應(yīng)癥相繼落地，自免市場(chǎng)潛力王者

2.1 BTK 抑制劑：國(guó)內(nèi)群雄逐鹿，自免市場(chǎng)差異化競(jìng)爭(zhēng)

BTK 是一種非受體酪氨酸激酶，在 B 細(xì)胞抗原受體（BCR）的信號(hào)傳遞中起著關(guān)鍵作 用。BCR 信號(hào)通路對(duì)淋巴瘤中白血病細(xì)胞的增殖和存活至關(guān)重要。BTK 抑制劑選擇性地阻 斷 BTK 激酶活性、通過調(diào)節(jié)信號(hào)通路干預(yù) B 細(xì)胞發(fā)育，從而控制各種 B 細(xì)胞惡性腫瘤的致 癌進(jìn)展。BTK 不止在 BCR 信號(hào)通路，也在巨噬細(xì)胞 Fc 受體信號(hào)通路中方發(fā)揮作用，而 B 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是導(dǎo)致自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)主要細(xì)胞類型，因此 BTK 抑制劑有望 被開發(fā)成治療自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡）的一類新藥。 奧布替尼是國(guó)內(nèi)第三款上市的 BTK TKI，2023 年銷售額持續(xù)提升。目前國(guó)內(nèi)共四款 BTK TKI 獲批上市，包括諾誠(chéng)健華的奧布替尼、百濟(jì)神州的澤布替尼、強(qiáng)生的伊布替尼和阿斯利 康的阿卡替尼。2023 年，伊布替尼銷售額依然位居榜首，但在阿卡替尼和澤布替尼的沖擊 下銷售額下滑嚴(yán)重，全球銷售額達(dá) 68.6 億美元。阿卡替尼緊隨其后，全球銷售額達(dá) 25.1 億 美元。澤布替尼全球銷售額達(dá) 12.9億美元。奧布替尼國(guó)內(nèi)銷售額達(dá) 6.7億元，同比增長(zhǎng) 18.5%。

自身免疫病是 BTK TKI 的潛力適應(yīng)癥。從適應(yīng)癥的角度，血液瘤已是紅海市場(chǎng)，伊布 替尼、澤布替尼、阿卡替尼、奧布替尼均布局了這一市場(chǎng)，但自免市場(chǎng)仍屬藍(lán)海市場(chǎng)。就 MS、SLE 等自身免疫病適應(yīng)癥而言，布局的企業(yè)較少，究其原因，在于 BTK 抑制劑在自身 免疫病領(lǐng)域的研究并非一帆風(fēng)順。但從機(jī)制的角度，BTK 在 B 細(xì)胞抗原受體的信號(hào)傳遞中發(fā) 揮關(guān)鍵作用，而 B 細(xì)胞是導(dǎo)致自身免疫病發(fā)病機(jī)制的主要細(xì)胞類型，因此，BTK 可謂自身免 疫病的潛力藥物。

先聲藥業(yè)的伊布替尼膠囊已獲批上市，但專利保護(hù)至 2026 年。2022 年 10 月，先聲藥 業(yè)的伊布替尼膠囊獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為伊布替尼的國(guó)內(nèi)首仿。除了先聲藥業(yè)外，正 大天晴、海正藥業(yè)、中美華東、上海匯倫等企業(yè)也在開發(fā)伊布替尼仿制藥。但伊布替尼的專 利保護(hù)期到 2026 年，在此之前，除非贏得專利挑戰(zhàn)，否則仿制藥無法上市銷售。

2.2 MS 適應(yīng)癥：重磅炸彈頻出，海外市場(chǎng)廣闊

多發(fā)性硬化癥（MS）是一種免疫介導(dǎo)的慢性、致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾 病，常累及腦室周圍、近皮質(zhì)、視神經(jīng)、脊髓、腦干和小腦。該疾病的發(fā)生是由于免疫系統(tǒng) 錯(cuò)誤地將神經(jīng)元髓鞘識(shí)別為異物并攻擊髓鞘，破壞大腦內(nèi)部以及大腦和身體之間的信息流動(dòng)， 導(dǎo)致脊髓和大腦中的神經(jīng)及神經(jīng)受損，從而出現(xiàn)肌肉無力、麻痹、疼痛、疲勞、認(rèn)知障礙、 膀胱功能障礙和視力問題等一系列癥狀。 2022 年我國(guó)多發(fā)性硬化癥患者達(dá) 5.1 萬人，全球多發(fā)性硬化癥患者約 299 萬人。多發(fā) 性硬化癥通常在 20-40 歲之間開始，并且是年輕人非創(chuàng)傷性殘疾的主要原因。除原發(fā)進(jìn)展型 多發(fā)性硬化癥沒有性別差異外，其余類型中女性患病大約是男性的兩倍。2022 年，全球多 發(fā)性硬化癥總數(shù)約 299 萬人，預(yù)計(jì) 2025 年為 324.5 萬人；我國(guó)多發(fā)性硬化癥患者總數(shù) 2022 年達(dá) 5.1 萬人，預(yù)計(jì)到 2025 年達(dá) 5.4 萬人，到 2030 年達(dá) 6 萬人，2020-2025E 復(fù)合年增長(zhǎng) 率為 2.3%，2025E-2030E 復(fù)合年增長(zhǎng)率為 2.1%。多發(fā)性硬化癥的患病率因國(guó)家和世界地 區(qū)的不同而有很大差異，這種差異通常被歸因于緯度及其與維生素 D 暴露的關(guān)系，有研究發(fā) 現(xiàn)離赤道越遠(yuǎn)，MS 的發(fā)病率越高。

RRMS 是最常見的 MS 分型，占我國(guó) MS 患者的比例為 78.2%。臨床上新診斷的 MS 患 者，其臨床分型根據(jù)疾病嚴(yán)重程度可分為臨床孤立綜合征（CIS）、復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化 （RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）。根據(jù) 2021 年發(fā)布的《中國(guó)多發(fā)性硬化患者健康洞察藍(lán)皮書暨 2021 中國(guó)多發(fā)性硬化患者生存質(zhì)量報(bào)告》， 目前 CIS、RRMS、SPMS 和 PPMS 占我國(guó) MS 患者的比值分別為 14.1%、78.2%、5.1% 和 2.6%。 目前針對(duì) RRMS 治療的基本原理是基于使用安全、有效的藥物盡早開始治療，具有良 好的安全性，可使許多患者在接受相對(duì)安全的藥物的同時(shí)達(dá)到令人滿意的疾病控制，而不必 升階到更為二線的 DMT 藥物。針對(duì) SPMS 和 PPMS，2018 年英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系建議 從后線 DMT開始進(jìn)行挽救性治療。

DMT 是 MS 緩解期的標(biāo)準(zhǔn)治療，目前國(guó)際上已批準(zhǔn)上市用于 MS 的 DMT藥物共 15 種， 已在國(guó)內(nèi)獲批用于 MS 的 DMT藥物有注射用干擾素β-1b、特立氟胺、芬戈莫德和西尼莫德 等。特立氟胺是多發(fā)性硬化疾病修正治療（DMT）中的一線口服治療藥物，用于已確診的復(fù) 發(fā)型 MS 患者，于 2018 年 7 月獲 NMPA 批準(zhǔn)上市，后于 2019 年納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

2.3 奧布替尼：三項(xiàng)腫瘤適應(yīng)癥落地，自免市場(chǎng)海闊天空

三項(xiàng)適應(yīng)癥獲批上市，首個(gè)獲批 MZL 的 BTK 藥物。奧布替尼于 2020 年 12 月獲 NMPA 批準(zhǔn)上市，用于二線治療 CLL/SLL 和 MCL。2021 年 12 月，奧布替尼被納入國(guó)家醫(yī)保藥品 目錄。2023 年 4 月 20 日，奧布替尼的邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）適應(yīng)癥獲 NMPA 批準(zhǔn)上市。 2021 年，奧布替尼銷售額達(dá) 2.2 億元，2022 年，奧布替尼銷售額達(dá) 5.7 億元，2023 年銷售 額達(dá) 6.7 億元。

3 坦昔妥單抗：二線 DLBCL 的潛力療法，有望于 2025 年上市

坦昔妥單抗/Tafasitamab 是一款靶向 CD19 的 Fc 結(jié)構(gòu)域優(yōu)化的人源化單克隆抗體，是 諾誠(chéng)健華于 2021 年 8 月從美國(guó)生物制藥公司 Incyte 獲得授權(quán)的一款產(chǎn)品，在該項(xiàng)合作中， 諾誠(chéng)健華向 Incyte 支付 3500 萬美元首付款，以及至多 8250 萬美元的潛在開發(fā)、注冊(cè)和商 業(yè)化里程碑費(fèi)用，最高總額可達(dá) 1.175 億美元。2024 年 6 月，坦昔妥單抗聯(lián)合來那度胺治 療復(fù)發(fā)/難治 DLBCL 的上市申請(qǐng)?jiān)谥袊?guó)獲受理。

2020 年 7 月，Tafasitamab 聯(lián)合來那度胺獲 FDA 批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大 B 細(xì)胞 淋巴瘤（DLBCL）的二線療法。Tafasitamab 在美國(guó)的快速評(píng)審獲批基于Ⅱ期 L-MIND 研究， 該研究顯示 ORR 達(dá) 57.5%，CR 達(dá) 40%，mOS 達(dá) 33.5m。Tafasitamab 是美國(guó)首個(gè)獲批用 于 DLBCL 的二線療法。

4 TYK2：諾誠(chéng)健華深度布局，國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)度最快

4.1 TYK2：安全性優(yōu)勢(shì)顯著，首款 TYK2 抑制劑峰值銷售額有望 達(dá) 40 億美元

TYK2 屬于 JAK 家族，與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。TYK2 是一種非受 體酪氨酸激酶，屬于 Janus 激酶（JAK）家族，是 JAK-STAT信號(hào)通路上一個(gè)重要激酶，在 炎癥發(fā)病機(jī)制上起到重要作用?；诟鱾€(gè)亞型的功能特點(diǎn)和特殊的組織分布，針對(duì)亞型靶點(diǎn) 的適應(yīng)癥開發(fā)也存在差異，如 JAK1 被視為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點(diǎn)；JAK2 針對(duì)血液病進(jìn)行開發(fā)；JAK3 是自免的熱門開發(fā)靶點(diǎn)；TYK2 則與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì) 胞白血病相關(guān)。

JAK 抑制劑安全性存在較大風(fēng)險(xiǎn)，TYK2 抑制劑無黑框警告，安全性優(yōu)勢(shì)明顯。JAK 抑 制劑目前在臨床已經(jīng)廣泛應(yīng)用，但 JAK 抑制劑的安全性始終存在較大問題。一代 JAK 抑制 劑普遍存在感染、貧血、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞減少癥、心血管疾病等多種不良反應(yīng)。托法替 布說明書中標(biāo)示“增加血栓和死亡風(fēng)險(xiǎn)”的黑框警告。二代選擇性 JAK 抑制劑的安全性較一 代提升，但依然存在一定的隱患，如艾伯維的烏帕替尼存在嚴(yán)重感染、血栓等不良反應(yīng)。受 安全警告的影響，F(xiàn)DA 推遲 JAK 抑制劑在適應(yīng)癥治療中的順序，將限制在已失敗或不適合 使用 TNF 抑制劑治療的患者。Sotyktu（TYK2 抑制劑）是首個(gè)用于慢性炎癥性疾病沒有黑 框警告的 JAK 抑制劑。

14 款 TYK2 抑制劑處于臨床階段，武田斥資 60億美元收購(gòu) TAK-279。目前，全球共有 14 款 TYK2 抑制劑處于臨床階段，其中，BMS 的氘可來昔替尼于 2022 年 9 月獲 FDA 批準(zhǔn) 上市，成為全球首款獲批上市的 TYK2 抑制劑，并于 2022 年 7 月在中國(guó)遞交了上市申請(qǐng)。 Nimbus 的 zasocitinib 目前處于Ⅱ期臨床，2022 年 12 月，武田與 Nimbus 達(dá)成協(xié)議，收購(gòu) 后者全資子公司 Nimbus Lakshmi 及 TYK-2 抑制劑 zasocitinib，首付款高達(dá) 40 億美元，總 金額高達(dá) 60 億美元。諾誠(chéng)健華擁有兩款 TYK2 抑制劑，包括 ICP-332 和 ICP-488，兩款產(chǎn) 品目前均處于臨床Ⅱ期。

首款 TYK2 抑制劑氘可來昔替尼于 2022 年 9 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市。BMS 研發(fā)的 TYK2 抑制劑氘可來昔替尼（Deucravacitinib，商品名 Sotyktu）在 2022 年 9 月被美國(guó)批準(zhǔn)用于銀 屑病的治療，是全球首款獲批的 TYK2 抑制劑，也是全球首款獲批的口服銀屑病藥物，1 天 使用 1 片，BMS 預(yù)計(jì)氘可來昔替尼峰值銷售額達(dá) 40 億美元。 氘可來昔替尼的獲批基于兩項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)（POETKY PSO-1和 POETYK PSO-2） 的積極結(jié)果。兩項(xiàng)試驗(yàn)均為全球性、多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑和陽(yáng)性藥物對(duì)照研究，分 別納入 666 例患者和 1020 例患者，研究的主要終點(diǎn)為 16 周時(shí)銀屑病面積與嚴(yán)重性指數(shù) （PASI）評(píng)分改善 75%以上和 sPGA 0/1（靜態(tài)醫(yī)生總體評(píng)估皮膚癥狀完全清除/幾乎完全清 除）的患者比例。 數(shù)據(jù)顯示，第 16 周時(shí)，與安慰劑組與阿普米斯特組相比，氘可來昔替尼組 PASI 評(píng)分改 善 75%以上和 sPGA 0/1 患者比例顯著增加，試驗(yàn)還達(dá)到了所有次要終點(diǎn)。此外，氘可來昔 替尼耐受性良好，因不良事件導(dǎo)致的停藥率低。

4.2 ICP-332 在 AD 患者Ⅱ期療效優(yōu)異，ICP-448 在健康人群的 I 期臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

ICP-332Ⅱ期數(shù)據(jù)優(yōu)異，預(yù)計(jì)于 2024 年在中國(guó)啟動(dòng) AD III 期臨床試驗(yàn)的患者入組。 ICP-332 是諾誠(chéng)健華具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 1 類創(chuàng)新藥。ICP-332 是新型口服 TYK2 抑制 劑，作為高效、高選擇性的新型 TYK2 抑制劑，ICP-332 對(duì) TYK2 具有強(qiáng)效抑制活性，對(duì) JAK2 的選擇性高達(dá)約 400 倍，可減低因 JAK2 抑制所致貧血不良反應(yīng)。ICP-332 將用于治療銀屑 病、特應(yīng)性皮炎等免疫炎癥性疾病。2021 年 5 月 18 日，ICP-332 獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)開展臨 床。2022 年 3 月，ICP-332 完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)，目前已啟動(dòng) AD 的Ⅱ期研究，這是一項(xiàng)隨機(jī)、 雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的試驗(yàn)，以評(píng)估對(duì)特應(yīng)性皮炎患者的安全性、有效性、藥代動(dòng)力 學(xué)和藥效學(xué)。 2023 年 12 月，公司公布了 ICP-332 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的 II 期臨床試驗(yàn)的積極頂 線數(shù)據(jù)，用于每天一次口服治療中重度 AD 成人患者。ICP-332 在接受治療 4 周的患者中表 現(xiàn)出卓越的療效和安全性，在每日一次 80 毫克和 120 毫克兩個(gè)劑量組中，濕疹面積和嚴(yán)重 程度指數(shù)（EASI）評(píng)分較基線的平均百分比變化分別達(dá)到 78.2%和 72.5%，與安慰劑組的 16.7%相比，具備顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.0001）。ICP-332 在 80 毫克和/或 120 毫克劑量 組達(dá)到了多個(gè)有效性終點(diǎn)，包括 EASI 50、EASI 75、EASI 90（EASI 評(píng)分較基線改善≥50%， 75%，90%）及研究者整體評(píng)估（IGA）0/1（即皮損完全清除或基本清除）等。在每日一次 80 毫克和 120 毫克兩個(gè)劑量組中，EASI 75 分別達(dá)到 64%和 64%，與安慰劑組的 8%相比， 具備顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p<0.0001）。所有 TRAE 均為輕度或中度，與安慰劑組相當(dāng)。

ICP-488 預(yù)計(jì) 2024 年底完成Ⅱ期患者入組并獲得頂線數(shù)據(jù)。ICP-488 是一種有效及高 選擇性的 TYK2 變構(gòu)抑制劑，透過結(jié)合 TYK2 JH2 領(lǐng)域，可阻截 IL-23、IL-12、Ⅰ型 IFN 及 其他自身免疫細(xì)胞因子受體。ICP-448 首位受試者已于 2022 年 8 月給藥。 截至 2024 年 3 月 28 日，公司已完成 ICP-488 的 I 臨床試驗(yàn)，在健康受試者和中重度慢 性斑塊型銀屑病患者中評(píng)估了 ICP-488 的 PK 特性和安全性，并在銀屑病患者中展現(xiàn)了初步 有效性。單劑量爬坡（1-36 毫克）后，ICP-488 血漿暴露量大致呈現(xiàn)劑量依賴性。多劑量爬 坡（3-12 毫克，每日一次給藥）中未觀察到 ICP-488 的明顯積累（<1.5 倍）。與標(biāo)準(zhǔn)高脂肪、 高熱量膳食隨餐服用后，未觀察到明顯的 PK 數(shù)據(jù)變化。在接受治療 4 周的患者中，ICP-488 展示了有效性。在每日一次 6 毫克劑量組中，銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）評(píng)分較基 線變化百分比的最小二乘均值較安慰劑組（13.8%）相比改善了 23.7%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 6 毫克組 PASI 50 的應(yīng)答率較安慰劑組（0%）改善 42%。所有的 TEAE 和 TRAE 均為輕度 或中度，ICP-488 治療組和安慰劑組的發(fā)生率相當(dāng)。ICP-488 的安全性和有效性數(shù)據(jù)支持用 于治療銀屑病的 II 期臨床試驗(yàn)。ICP-488 針對(duì)銀屑病的 II 期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，公司預(yù)計(jì) 2024 年底完成患者入組并獲得頂線數(shù)據(jù)。