諾誠健華各產品管線進展如何？

專注腫瘤自免的小分子創新藥企。

諾誠健華成立于 2015 年，是一家專注于開發治療腫瘤及自身免疫性疾病藥物的創新藥 企。公司首款創新藥 BTK 抑制劑奧布替尼已在中國和新加坡獲批上市，并納入中國國家 醫保目錄；引進自 Incyte 的 CD19 單抗坦昔妥單抗在香港獲批上市，并在博鰲和大灣區 獲批使用。 2023 年，公司營收達 7.4 億人民幣，同 120 比上漲 18.1%；凈利潤虧損同比收窄 27.8%， 減少至 6.5 億人民幣。2024 年一季度營收 1.66 億元，毛利水平持續提高，1-3 月毛利率 為 85.4%，同比提高 8.1%。公司現金充足，截至 2024 年 3 月 31 日，持有貨幣資金約 82 億人民幣。

諾誠健華在血液瘤領域布局 6 款產品，覆蓋骨髓瘤、白血病及非霍奇金淋巴瘤各個細分 適應癥，其中奧布替尼治療 r/r CLL/SLL、r/r MCL 和 r/r MZL 三個適應癥已獲得批準。 2024 年，諾誠健華會在中國內地就兩個適應癥申請 NDA，分別是奧布替尼單藥一線治療 CLL/SLL 以及坦昔妥單抗聯合來那度胺治療 r/r DLBCL；在海外，公司計劃今年向 FDA 遞交奧布替尼治療 r/r MCL 的上市申請。

自身免疫疾病是由于機體免疫系統異常而對自身抗原產生免疫反應進而導致自身機體損 傷的一類疾病的總稱。全球自身免疫性疾病的患病率約 5-8%，是繼癌癥和心血管疾病外 第三大慢性病。根據美國自身免疫相關疾病協會（AARDA）統計，目前已發現 100 多種 自免疾病，涉及多個領域，典型疾病包括皮膚科領域的銀屑病、特應性皮炎、白癜風等， 風濕類的系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征等，以及神經領域的重癥肌無力、 多發性硬化等。 自免疾病患者人群龐大，全球自免患病人數預計達到 5 億以上，中國自免發病人數約 8000 萬人。在當前藥物市場中，自免市場是僅次于腫瘤及感染市場的第三大市場。根據弗若 斯特沙利文數據，2022 年全球自免藥物市場規模約 1323 億美元。2023 年，全球藥品銷 售額 TOP10 中，3 款為自免類藥物，合計銷售額達 484 億美元，包括賽諾菲/再生元的 Dupixent，艾伯維的 Humira，強生的 Stelara。 隨著 1998 年首款 TNF-α 抑制劑英夫利西單抗上市，自免治療開啟了以大分子生物制劑 為主的時代，成熟靶點包括 TNF-α、多種白介素（IL）細胞因子。近年來，靶向小分子逐 漸成為自免藥物研發的熱門方向。

諾誠健華憑借突出的小分子研發能力，在自免領域布局了多款小分子藥物。針對 B 細胞 信號通路的 BTK 抑制劑奧布替尼覆蓋多發性硬化癥（II 期）、系統性紅斑狼瘡（II 期）、 特發性血小板減少性紫癜（III 期）、視神經脊髓炎（II 期）等；針對 T 細胞通路的 TYK2 抑制劑 ICP-332 及 ICP-488 則覆蓋特應性皮炎（II 期）、系統性紅斑狼瘡（IIb 期）、銀屑 病（II 期）等。

諾誠健華布局了五款治療實體瘤的候選產品。其中，治療 NTRK 融合陽性腫瘤的 pan-TRK 抑制劑 ICP-723（zurletrectinib）和治療膽管瘤的 pan-FGFR 抑制劑 ICP-192（gunagratinib） 已進入關鍵 II 期臨床。

ICP-723 是第二代 pan-TRK 抑制劑。TRK 家族由 TRKA、TRKB 和 TRKC 三種蛋白質組 成，分別由神經營養受體酪氨酸激酶基因 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 編碼。TRK 在維持 正常神經系統功能中發揮著重要作用。分離 NTRK 基因或 NTRK 基因融合體的異常連接 會導致多種不同腫瘤的發生，其中嬰兒纖維肉瘤、唾液腺癌和甲狀腺癌的發病率較高。 ICP-723 被計劃用于治療未接受過 TRK 抑制劑治療，以及對第一代 TRK 抑制劑產生耐 藥的攜帶 NTRK 融合基因的晚期或轉移性實體瘤患者。雖然第一代泛 TRK 抑制劑已對 TRK 基因融合的患者產生迅速和持久的緩解反應，但患者會逐漸產生耐藥性。臨床前數 據顯示，ICP-723 能夠顯著抑制野生型 TRKA/B/C、突變 TRKA 連同耐藥突變 G595R 或 G667C 的活性。 ICP-723 已在中國大陸地區啟動針對 NTRK 基因融合陽性的晚期實體瘤成人和青少年（12 歲+）患者的 II 期注冊性臨床試驗。公司預計將在近期完成患者入組，并預計 2024 年末 或 2025 年初在中國大陸遞交 NDA。截至目前，已在該試驗中觀察到 80%-90%的 ORR。

ICP-192 是可用于治療多種實體瘤且具高度選擇性的小分子 pan-FGFR 抑制劑。研究顯示， FGFR 的突變和異常活化與多種癌癥的進展有關，包括膽管癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌、 胃癌和尿路上皮癌，占實體瘤約 7.1%。 ICP-192 可高效、選擇性及不可逆地抑制 FGFR 活動。臨床前數據顯示，ICP-192 可克服 第一代可逆 FGFR 抑制劑的獲得性耐藥。在 ICP-192 治療膽管癌（CCA）的 IIa 期劑量擴 展研究中，18 名膽管癌患者中的 17 名患者已進行至少一項腫瘤評估。在 5.57 個月中位 隨訪時間中，ORR 為 52.9%，DCR 為 94.1%，mPFS 為 6.93 個月。沒有患者因 TRAE 而 停止治療或出現與治療相關的死亡。公司已于 2023 年上半年在中國大陸地區啟動注冊性 II 期臨床試驗。 ICP-189 是一種強效口服 SHP2 變構抑制劑。SHP2 是 RAS-MAPK 信號通路上游的關鍵調節因子，在多種致癌激酶的信號傳導中發揮重要作用；SHP2 同時也是 PD-1 信號傳導 的關鍵信號分子，使 SHP2 抑制劑可以與多種靶向療法和免疫腫瘤療法聯用。在臨床前 體內藥效研究中，ICP-189 與 EGFR、KRAS、MEK 及 PD-1 抑制劑等聯合治療時，已顯 示出初步活性。

諾誠健華正在對 ICP-189 進行 Ia 期劑量遞增研究，以評估其在晚期實體瘤患者中的安全 性、耐受性和 PK 特征及初步抗腫瘤活性。截至 2024 年 3 月 28 日，120 mg QD 劑量遞 增已完成，未觀察到 DLT 與 3 級或以上的 AE；160 mg 劑量組的患者招募正在進行中。 ICP-189 顯示出劑量依賴的 PK 特性與較長的半衰期。120 mg 劑量下，ICP-189 針對 MAPK 信號通路下游生物標志物 DUSP6 的 90%抑制濃度（IC90）下實現足夠暴露。已在 ICP189 單藥治療中觀察到初步療效，20 mg 劑量組別中的 1 名宮頸癌患者達到 PR 并持續了 14 個治療周期。 ICP-189 Ib 期臨床試驗將探索多種聯用療法。2023 年 7 月，諾誠健華與 ArriVent 共同宣 布開展臨床合作，以評估 ICP-189 與 ArriVent 的高腦滲透性、廣泛活性突變選擇性 EGFR 抑制劑伏美替尼的聯合用藥，目前，ICP-189 聯合伏美替尼用于治療 NSCLC 的 Ib 期臨床 試驗已于 2024 年 3 月完成首例患者給藥。2023 年第一季度末，ICP-189 獲得 FDA 的 IND 批準。