中國生物制藥在研產品進展如何？

超 90+創新分子，已進入密集收獲期。

公司創新管線儲備豐富，暫未得到充分計價。公司在研候選產品超過 90+，近 20 個產品 進入研發后期，包含多個國內第一或者全球領先的藥物。公司已經進入密集收獲期，目 標 2025-2027 年平均每年至少有 5 個創新產品獲批，其中大部分為創新藥。預計公司于 2027 年累計上市 30+款創新產品，其中創新藥 20+款創新產品。

此外，在公司具有優勢地位的呼吸、肝病/代謝和外科/鎮痛領域，也有眾多臨床階段的在 研創新藥。其中，呼吸系統用藥有 11 個，肝病用藥有 7 個，外科/鎮痛用藥有 5 個，其他 類用藥有 5 個。

License-in 方面，中國生物制藥近年已達成近 10 余項 BD 項目，收購多個平臺以及差異 化的 FIC/BIC 創新產品，在發展自研實力之余，補充管線厚度以及覆蓋領域。License-out 方面，公司與武田及勃林格殷格翰（BI）等知名海外藥企達成合作。

2025 年 7 月 15 日，公司宣布將以約 5 億美元的總價收購上海禮新醫藥 95.09%股權，加 上此前參與禮新 C 輪融資時既已取得的 4.91%股權，交易完成后，禮新醫藥將成為公司 全資子公司。禮新醫藥聚焦全球 FIC 及 BIC 潛力的創新生物藥研發，已建成全球領先的 抗體發現和 ADC 技術平臺，包括腫瘤微環境特異性抗體開發平臺(LM-TME)、針對難成 藥靶點的抗體開發平臺（LM-Abs）、新一代抗體偶聯藥物平臺（LM-ADC）以及免疫細胞 銜接器平臺（LM-TCE）。目前，重磅產品 LM-299（PD-1/VEGF 雙抗）、LM-305（GPRC5D ADC）、LM-108（CCR8 單抗）、LM-302（Claudin 18.2 ADC）等 8 項資產正在開展臨床， 還有約 20 個項目處在臨床前研究階段，聚焦各大腫瘤與自免適應癥。禮新研發能力獲得 海外 MNC 認可：2023 年 5 月，禮新就 LM-305 的全球獨家權益與阿斯利康達成合作， 首付款 5500 萬美元，交易總金額達 6 億美元；2024 年 11 月，禮新就 LM-299 的全球獨 家權益與默沙東達成合作，預付款和技術轉移里程碑 8.88 億美元，總合作金額 32.88 億 美元。

License-out 方面，對外授權自 2025 年以來已成為公司最重要的戰略目標之一，多款具備 全球銷售潛力的創新資產有望 BD 出海，預計 BD 交易將自 2025 年起成為公司的經常性 收入和利潤來源，進一步提升公司的國際化收入占比，開啟業績第二增長曲線。 BD 產品的數量以及合作金額將對公司營收及利潤產生較大影響。公司有多款具備出海潛 力的分子，并公告將有一筆標志性的重磅對外授權交易將于近期落地，但潛在 BD 項目 及金額均尚未披露，因此 BD 收入帶來的額外營收以及利潤暫未納入模型。

（一）庫莫西利：CDK2/4/6 抑制劑，有望解決 CD4/6i 耐藥。庫莫西利（Culmerciclib，TQB3616）是由正大天晴自主研發的 1 類創新藥，是一種新型 周期蛋白依賴性激酶 2、4 和 6（CDK2/4/6）抑制劑。 細胞周期蛋白依賴激酶（Cyclin-dependent kinases, CDKs）是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶。CDK 具有調節細胞周期檢查點和 DNA 轉錄的作用，CDK 蛋白通過與周期蛋白（cyclin）配對， 調節細胞周期四個階段的進展，是細胞分裂增殖過程中的一類關鍵調控因子。人類細胞 中迄今為止已發現 29 種細胞周期蛋白和 20 種 CDK 蛋白。已有研究證明 CDK1、2、3、4、6 直接作用于細胞周期轉換和細胞分裂行為，而 CDK7-11 調節 DNA 轉錄。 CDK4/6 的活性受到 cyclin D 的調控，具有活性的 CDK4/6-cyclin D 復合物能夠對 RB 蛋 白進行磷酸化，釋放 E2F 轉錄因子家族，驅動多種 G1/S 期轉化所需關鍵基因的轉錄，使 細胞進入 S 期。目前，內分泌治療（ET）聯合 CDK4/6 抑制劑是 HR+/HER2-乳腺癌的一 線標準療法，多款 CDK4/6 抑制劑的總銷售額已達到 120 億美元以上，預計 2030 年市場 規模達到 180 億美元。

然而，盡管 CDK4/6 抑制劑療效顯著，20%的患者具有原發性耐藥，起始治療即無效；接 受治療的患者一半以上在 25 個月內發展為耐藥并出現疾病進展，一旦耐藥，后續的治療 方案十分有限。因此，隨著 CDK4/6 抑制劑在乳腺癌治療中的廣泛應用，克服耐藥需求 迫切。 研究發現當 CDK4/6 活性被抑制后，CDK2-Cyclin E 可以作為補充代償性途徑使 RB 磷酸 化，釋放 E2F，促使腫瘤細胞增殖。在 CDK4/6 耐藥細胞系中，已經證明抑制 CDK2-Cyclin E 可避免由 Cyclin E 擴增引起的耐藥。CDK2/4/6 抑制劑替換 CDK4/6 抑制劑，或在 CDK4/6 抑制劑的基礎上聯合 CDK2 抑制劑均有望克服 CDK4/6 抑制劑耐藥。

庫莫西利對 CDK2、CDK4、CDK6 激酶有不同程度的抑制效果，對 CDK4 激酶具有較強 的抑制能力，其增強的 CDK2 和 CDK4 抑制活性可能有助于在臨床上克服目前 CDK4/6 抑制劑的耐藥性問題。 根據 III 期試驗 TQB3616-III-01，在 HR+/HER2-乳腺癌中，庫莫西利聯合氟維司群的 mPFS 為 16.62 個月，較對照組 PFS 延長 9.16 個月，將疾病進展/死亡風險降低 64%（HR=0.36， p＜0.0001）。PFS 亞組分析顯示，在所有預設的亞組中，與對照組相比庫莫西利聯合治療 的 HR 估值均＜1；其中，在接受過解救化療、PR 陰性、內分泌原發耐藥、HER2 低表達、 內臟轉移等亞組中，試驗組 PFS 獲益更明顯。

2024 年 7 月 18 日，庫莫西利聯合氟維司群已向 NMPA 遞交 NDA，用于既往內分泌經治 的 HR+/HER2-乳腺癌的治療，預計 2025 年底獲批；一線適應癥已于 2025 年 7 月向 NMPA 遞交 NDA，III 期數據計劃于 2025 ESMO 公布。

值得注意的是，基于 CDK4/6 抑制劑耐藥后的巨大未滿足臨床需求，2024 年 9 月銳格醫 藥就與羅氏旗下基因泰克達成資產購買協議，基因泰克將從銳格收購下一代 CDK 抑制劑 產品組合，并負責這些產品的全球臨床開發、生產和商業化，合作首付款 8.5 億美元。而 銳格醫藥的 CDK 抑制劑資產就包括了一款 CDK2/4/6 抑制劑 RGT-419B，此外還有透腦 CDK4 抑制劑 RGT-587 和 CDK2 抑制劑 QR-6401。

（二）Zongertinib：HER2 選擇性 HER TKI，NDA 已獲受理。Zongertinib（BI 1810631）是 BI 研發的一種共價結合、口服有效的選擇性 HER2 小分子 抑制劑，與野生型和突變型HER2受體（包括外顯子20突變）的酪氨酸激酶結構域（TKD） 共價結合，同時保留野生型 EGFR 信號傳導，在保證療效的基礎上，兼顧耐受性及安全 性。Zongertinib 正被作為 HER2 突變 NSCLC 治療藥物進行開發。 2024 年 4 月，公司與 BI 達成戰略合作協議，共同在中國內地研發和商業化 BI 腫瘤藥物 管線，包括 zongertinib、BI 764532（DLL3/CD3 TCE）以及若干早期臨床資產。

研究顯示，我國 NSCLC 患者的 HER2 基因突變比例約為 2%-4%。既往經驗表明，HER2 突變 NSCLC 患者預后更差，自 IV 期診斷后的 OS 僅有 1.6-1.9 年，PFS 短于 EGFR 突變 和 ALK/ROS1 重排陽性的 NSCLC。目前，針對 HER2 突變 NSCLC 患者的治療仍以化療 ±免疫治療為主，一些在研的新型藥物均未在中國正式獲批上市。除肺癌外，HER2 突變 還廣泛存在于膀胱癌（12-13%）、結直腸癌（5-6%）、宮頸癌（3-6%）、乳腺癌（3-4%） 等多種實體瘤中。 2025 AACR 大會公布的 Ib 期臨床研究 BEAMION LUNG-1 的數據顯示，在攜帶 HER2 TKD 突變的晚期 NSCLC 經治患者（n=75）中，zongertinib ORR 達 71%（95% CI：60- 80），其中 7%為 CR，64%為 PR；DCR 高達 96%。mDoR 達 14.1 個月，mPFS 達 12.4 個 月。在腦轉移的經治患者（n=27，可評價）中顯示出顱內活性，ORR 達 41%，DCR 達 81%。在既往接受過含鉑化療和 HER2 ADC（n=31）治療的患者中，ORR 為 48%（95% CI：32-65），DCR 達 97%（95% CI：15-52）。此外，在 HER2 非 TKD 突變的晚期 NSCLC 經治患者中開展的探索性隊列研究（n=20）顯示，研究者評估的 ORR 為 30%（95% CI： 15-52），DCR 為 65%（95% CI：43-82）。

Zongertinib 具有可控的安全性特征，治療期間未報告藥物相關死亡、間質性肺疾病（ILD） 或心臟毒性事件。TKD 突變患者中最常見的 AE 是 1 級腹瀉，≥3 級藥物相關事件發生 率低（17%）。 基于 BEAMION LUNG-1 的積極結果，CDE 已經受理 zongertinib 用于治療攜帶 HER2 （ERBB2）激活突變且既往接受過系統治療的不可切除或轉移性 NSCLC 成人患者的 NDA。目前，BI 已啟動 Beamion LUNG-2 的 III 期國際多中心臨床研究，旨在 HER2 突 變局部晚期/轉移性非鱗狀 NSCLC 患者中評估 zongertinib 與標準治療的療效與安全性。

（三）TQB2102：潛在 BIC 的 HER2 雙抗 ADC，ILD 發生率遠低于 Enhertu。TQB2102是中國生物制藥首款ADC藥物，抗體端采用非對稱型結構設計，同步結合HER2 的 ECD II/IV 結構域，顯著提升腫瘤選擇性及內吞效率，增強抗腫瘤活性。Linker 部分采 用使用半胱氨酸（Cys）定點偶聯技術，裂解型連接子保留“旁觀者效應”，DAR 值為 5.8- 6.0。毒素采用拓撲異構酶 I 抑制劑 DDDxd，即 Dxd 的氚代物，活性強，安全性更好。 5 月 23 日，TQB2102 的首次人體 I 期臨床研究（TQB2102-I-01）的初步數據在 2025ASCO 大會首發，顯示 TQB2102 在多個晚期惡性腫瘤中獲益顯著，支持選擇 6/7.5mg/kg Q3W 為擴展階段推薦劑量。截至 2024 年 10 月 1 日，試驗共納入 181 例經治無標準治療方案 的晚期實體瘤患者，包括 HER2 陽性和 HER2 低表達。 有效性方面，ORR 為 53.4%（39/73），其中 7.5mg/kg 劑量組的 ORR 為 58.3%，優于 6.0mg/kg 劑量組的 48.7%。HER2 1+患者的 ORR 為 40.82%（20/49），HER2 2+/ISH-患者 的 ORR 為 79.17%（19/24）；HR 陽性患者的 ORR 為 54.0%（27/50），HR 陰性患者的 ORR 為 52.2%（12/23）；對于既往接受過 ADC 治療的患者，ORR 為 44.4%（4/9）。在第 1 組 中，DCR 為 86.3%（63/73），PFS 和 DOR 尚未成熟。 安全性方面，總人群中≥3級AE 主要為中性粒細胞減少（21.7%）、白細胞計數降低 (10.6%)、 貧血(8.9%)、血小板計數降低(6.1%)等。值得注意的是，HER2 ADC 治療高發的間質性肺 病（ILD）在 TQB2102 試驗中發生率遠低于同類藥物，僅出現 1 例 2 級 ILD（0.55%）。 而根據一項針對 9 項 DS8201 單藥治療試驗的匯總分析《Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studie》 顯示，在 1150 例既往接受過大量治療的多種適應癥患者中，T-DXd 相關 ILD/肺炎的總體 發生率為 15.4%，其中 77.4%為 1-2 級，5 級致死事件發生率為 2.2%。

TQB2102 在 HER2 低表達乳腺癌中，療效與 Enhertu 相似，但安全性大幅提高，有望完 成 HER2 ADC 再迭代。目前，TQB2102 治療 HER2 低表達乳腺癌已進入 III 期臨床，其 他在研適應癥包括 HER2 陽性乳腺癌（≥二線及新輔助）、HER2 陽性消化道腫瘤（胃癌、 結直腸癌）等。

（四）TQ05105：全球 FIC JAK/ROCK 抑制劑TQ05105 是一類新型、口服的全球 FIC 。JAK/ROCK 抑制劑。體外試驗結果顯示，TQ05105 能夠抑制 JAK 家族激酶活性及 ROCK 激酶活性：通過抑制細胞中 STAT3 和 STAT5 的磷 酸化水平，從而抑制 JAK/STAT 信號通路傳導作用，發揮抗腫瘤活性；同時抑制 ROCK2， 重建免疫平衡。 異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療惡性血液系統疾病的一種有效方式，而慢性 移植物抗宿主病（cGVHD）是 allo-HSCT 的主要并發癥之一，發生率可達 30%-70%。研 究表明，JAK/STAT 以及 ROCK2 信號通路在 cGVHD 的發生發展中發揮著重要的作用。 在 2023 EHA 和 2024 ASH 大會上，公司公布了 TQ05105-Ib/II-01 探索研究的更新數據， 表明 TQ05105 在 cGVHD 患者中，毒性可耐受，對各排異器官的最佳 ORR 為 90.9%， 61.4%患者 Lee cGVHD 癥狀量表評分（LSS）改善≥7 分，88.6%患者降低激素使用劑量。 2024 ESMO 大會公布了 TQ05105 對比羥基脲治療中高危骨髓纖維化（MF）患者的關鍵 II 期臨床研究數據。結果表明，TQ05105 對比對照組，第 24 周脾臟體積較基線縮小超過 35%的患者比例分別為：58.33% vs 22.86%；TQ05105 試驗組體質癥狀最佳改善率為 61.11%。患者中毒性可耐受，沒有出現新的安全性信號。

（五）TQC3721：PDE3/4 抑制劑，全球進度第二。TQC3721 是中國生物制藥自主研發的 PDE3/4 抑制劑，正在慢性阻塞性肺病（COPD）中 進行探索。COPD 是以氣道阻塞為主要表現的復雜炎癥性疾病，全球患者人數超 3.9 億 人，為全球第四大死因。研究表明，中國新診斷病例、現有病例及死亡病例分別占全球 的 24%、21%和 32%，存量患者超過 1 億人，且是國內主要的死亡和致殘原因。 COPD 通常涉及復雜的炎癥過程，涉及各種炎癥細胞（i.e 上皮細胞、巨噬細胞以及中性 粒細胞）以及它們釋放的炎癥介質和趨化因子。炎癥變化和蛋白酶水平失衡可導致肺功 能迅速下降，使肺內炎癥反應增強以及炎癥介質和酶水平進一步升高，導致氣道阻塞， 疾病加重。這些炎癥細胞還釋放蛋白酶，直接導致肺損傷，如肺氣腫和黏液分泌過多等。

因此，對 COPD 的抗炎治療已經成為研發的重點。此外，COPD 存在不同程度的氣流受 限、支氣管縮窄、呼吸困難、氣道分泌物增多、氣道重塑等臨床表現，常常需要多種藥物 聯合治療。 磷酸二酯酶（phosphodiesterases，PDEs）是一類能夠水解 cAMP 及 cGMP 的水解酶。cAMP 和 cGMP 是在信號轉導級聯反應中發揮核心調節作用的第二信使，通過調節它們的水平， PDE 可以調節許多關鍵的生理和病理過程，包括細胞生長和分化、肌肉收縮、神經傳導、 心臟功能、視覺、炎癥、以及腫瘤的發展。PDE 可分為 11 個家族，即 PDE1 至 PDE11。 黃嘌呤衍生物（如茶堿）作為非選擇性 PDE 抑制劑早在 20 世紀 30 年代以來就被用于治 療呼吸系統疾病，如 COPD 和哮喘，但副作用嚴重。2010 年，PDE4 抑制劑羅氟司特成 為首款用于 COPD 治療的選擇性 PDE4 抑制劑，然而劑量依賴的不良反應限制了該藥物 在臨床上的廣泛使用，直到2024年8月才有第二款PDE3/4抑制劑恩司芬群（ensifentrine） 獲批 COPD 適應癥，24Q3、24Q4 以及 25Q1 分別取得了 570 萬美元、3660 萬美元以及 7630 萬美元銷售額。基于其快速銷售放量及銷售峰值預期，2025 年 7 月 9 日默沙東宣布 以 100 億美元收購 Verona 公司。 PDE3 及 PDE4 在 COPD 治療中具備良好的協同作用，一藥三效：（1）PDE3 抑制劑可使 氣道平滑肌松弛，是作為支氣管擴張劑的基礎；（2）而 PDE4 抑制可引起炎癥細胞和免 疫調節細胞內 cAMP 水平升高，從而抑制炎性細胞功能，松弛氣道平滑肌。已有證據顯 示，PDE3/4 的雙靶點共抑制可以使單一化合物同時具備抗炎和擴張支氣管的雙重作用； （3）此外，PDE3 和 PDE4 抑制劑都被證明能激活囊性纖維化跨膜傳導調節（CFTR）介 導的氯離子分泌，有利于降低粘液粘度和改善粘膜纖毛清除，從而帶來除抗炎和擴張支 氣管外的額外益處。

PDE3/4 抑制劑競爭格局良好，目前僅有 Verona 公司的 ensifentrine 獲批 COPD 維持治療 且不需要區分治療背景及急性加重史，不同細分人群均可獲益。中國生物制藥核心子公 司正大天晴的 TQC3721 進度全球第二。臨床前研究顯示 TQC3721 較 ensifentrine 對 PDE3 及 PDE4 的所有亞型均具備更強的選擇性。

TQC3721 有望較 ensifentrine 覆蓋更為廣泛的 COPD 患者人群。慢性阻塞性肺疾病全球 倡議（GOLD）是全球范圍內最權威的 COPD 診斷和管理指南。2023 年以前，COPD 病 情評估分組有 ABCD 四個組，GOLD 2023 將原有的 C、D 組合并為 E 組，即對于急性加 重高風險人群不再按照癥狀程度進行區分。而 A 組及 B 組定義不變，分別代表癥狀負擔 較輕且發作頻率較低的患者，以及癥狀負擔較高但發作頻率仍較低的患者。Ensifentrine 的注冊性試驗僅納入 A 組患者，而 TQC3721 的 IIb 期臨床則納入全部 ABE 組患者。

此外，TQC3721 還做出了多項創新：（1）采用霧化混懸液（III 期）和干粉吸入劑（I 期） 兩種劑型，干粉劑型作為便攜式藥械組合，可隨身攜帶，相較懸濁液需定點使用霧化機， 有望大幅提升患者依從性；此外，藥械組合中方便聯合其他產品復配二聯、三聯療法， 而懸濁液較為不便；（2）相較于已上市的 PDE3/4 抑制劑 ensifentrine，TQC3721 的 III 期 臨床研究將額外納入雙支擴劑背景治療患者。

（六）TQA2225：有望成為中國首個上市的 FGF21 融合蛋白。TQA2225 是一款全人源長效成纖維細胞生長因子 21（FGF21）融合蛋白，用于治療代謝 相關功能障礙脂肪性肝炎（MASH）。 隨著對脂肪性肝病（fatty acid disease，FLD）的理解加深，FLD 相關術語及其分型分期在 不斷更新，除了酒精性肝病（alcohol related-liver disease，ALD）外，原先的 NAFLD（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）已被代謝功能障礙相關脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated fatty liver disease，MAFLD）和隱源性 FLD 所取代。代謝性疾病， 包括肥胖和 2 型糖尿病，是 MASLD 的風險因素。 MAFLD 以肝臟中過多的脂肪沉積為特征（一重打擊），代謝相關脂肪肝是 MAFLD 的早 期階段。若脂肪過度分解引發氧化應激和炎癥，導致肝細胞死亡和纖維化（二重打擊）， 可能會進一步發展為代謝相關脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis， MASH）。 MASH 患者可進一步發展為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。肝硬化可分為 F0-F4 五個等 級，主要依據為肝臟硬度測定值（LSM）。F4 級的重度肝纖維化患者 5 年生存期僅為 50% 左右。肝硬化發生之前的疾病進展是可逆的，因此 MASH 階段是藥物干預的關鍵階段。

MASH 的發病機制十分復雜，包括胰島素抵抗、脂肪酸累積、氧化應激、慢性炎癥、細 胞凋亡、纖維化等，是多種細胞類型和組織器官平行相作的結果，真正的主導因素尚不 明確。MASH 治療潛在靶點多達數十個，主要可分為調節代謝、抗纖維化和抗炎三類機 制，目前 THR-β、FGF-21、GLP-1、pan-PPAR 靶點已完成 POC，中國生物制藥布局 panPPAR 及 FGF-21 靶點。

TQA2225 與其他同類靶點藥物相比，采用了純天然的人源 FGF21 作為活性形式，減少了 可能存在的免疫原性，具有良好的安全性。此外，TQA2225 利用特有的連接子平臺技術， 在保留了人 FGF21 生物學基礎上，延長了 FGF21 的體內半衰期，是全球第一款進入臨床 階段的全人源的長效 FGF21 融合蛋白。 FGF21 是一類肝臟細胞因子，它在肝臟進行營養代謝時分泌，并參與調節營養代謝穩態。 臨床前研究表明，FGF21 信號轉導可以逆轉 MASH 發病機制的許多特征，具有逆轉纖維 化、減少肝臟脂肪、改善血糖控制等潛力。每周一次給予 efruxifermin（雙價 FGF21-Fc 融 合蛋白）或 pegozafermin（糖基聚乙二醇化 FGF21 類似物）可改善的 MASH 患者的肝臟 纖維化。 在同靶點藥物研發中，TQA2225 是中國進度最快、全球進度第三的產品。目前，TQA2225 的中國 II 期臨床已完成全部受試者入組，有望成為中國首個上市的 FGF21 融合蛋白。