中國生物制藥創新藥管線進展如何？

公司創新藥管線圍繞腫瘤領域、肝病領域、呼吸領域以及外科鎮痛領域，不斷兌現的創新管線和不斷增厚的創新管線儲備，推動公司成為市場領軍者。

1.腫瘤：核心布局領域，多款創新藥相繼上市

公司搭建了以安羅替尼為核心的產品矩陣，聯用組合銷售峰值值得期待。另外，公司還布局了億立舒 (三代 G-CSF)、D-1553 (KRAS G12C 抑制劑)、TQB3616 (CDK2/4/6抑制劑) 等多個潛在的重磅腫瘤藥物。

1.1.安羅替尼+PD-(L)1：組合聯用，沖擊百億銷售額

安羅替尼（商品名：福可維®）是一款口服新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑(VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等)，其活性高、靶點組合佳，同時抑制EGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit 等靶點，并發揮抑制腫瘤血管新生，抗腫瘤等多重作用，是公司腫瘤領域的核心王牌。目前安羅替尼已有 7 項適應癥獲批，3 項適應癥處于 NDA 狀態。

安羅替尼于 2018 年上市同年即進入醫保，隨后開始持續為公司帶來業績增量。相較于單藥治療腫瘤，公司后續積極布局與多藥聯合治療腫瘤，主要與公司自家產品派安普利單抗（PD-1）和貝莫蘇拜（PD-L1）聯合用藥，打造王牌旗艦組合。肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，而小細胞肺癌（SCLC）則是肺癌中具有高度侵襲性和快速進展性的亞型，約占原發性肺癌的 15%，其中2/3 為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）。雖然免疫聯合化療已成為 ES-SCLC 一線治療新標準，患者的生存延長了2個月-4.5 個月左右，但是目前免疫治療帶給 ES-SCLC 的生存獲益仍然不能滿足臨床需求，依然需要探索新的治療模式和治療策略。 安羅替尼多藥聯用的首個適應癥即為小細胞肺癌的一線治療，目前該療法已于2024年5月 8 日獲批上市，其注冊性 III 期臨床（代號：ETER701）結果顯示：四藥組和標準化療組中位的 PFS 分別為 6.9 個月和 4.2 個月，四藥治療中位的 PFS 突破了既往研究PFS的瓶頸，降低了 68%的疾病進展風險 (HR=0.32)。兩組中位的 OS 分別為19.3 個月和11.9個月，與對照組相比，四藥治療讓 ES-SCLC 的 OS 延長了 7.4 個月，降低38%的死亡風險，超越了現有 ES-SCLC 免疫一線治療研究中 OS 的獲益。在 ORR 方面四藥治療達到81.3%，對照組為 66.8%，明顯優于對照組。

對比國內外其他已上市的 PD-(L)1 在一線小細胞肺癌的療效，安羅替尼四藥聯用具有廣泛的優勢，給患者帶來顯著的生存獲益，有望成為小細胞肺癌領域BIC療法。

安羅替尼和貝莫蘇拜單抗的另一聯用增效，體現出其相較現有療法能獲得更大受益的適應癥為既往接受過一、二線化療方案治療失敗或不能耐受的非微衛星高度不穩定（非MSI-H）或非 DNA 錯配修復缺陷（非 dMMR）的復發性或轉移性子宮內膜癌，相關材料已于2024年1 月提交 CDE 并納入優先審評。 據 CPHI 制藥在線公眾號，子宮內膜癌是發生于子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，好發于圍絕經期和絕經后女性。隨著社會的發展和經濟條件的改善，子宮內膜癌的發病率亦逐年升高，僅次于宮頸癌，居女性生殖系統惡性腫瘤的第二位。據2019 年國家癌癥中心統計，我國子宮內膜癌發病率為 10.28/10 萬，占女性惡性腫瘤發病人數的3.88%，死亡率為1.9/10萬。晚期子宮內膜癌治療后易復發，復發率高達 66.7%。目前，晚期、復發性子宮內膜癌沒有標準的后線治療方案，急需探索新的治療策略和模式。 近年來免疫療法研發火熱，并取得可喜進展，非 MSI-H 或非dMMR晚期、復發性子宮內膜癌也迎來了新療法。2021 年 7 月，FDA 完全批準帕博利珠單抗聯合侖伐替尼（即“可樂療法”）用于既往接受系統性治療后疾病進展、非 MSI-H/dMMR 的復發/轉移晚期子宮內膜癌。已公布的 3 期驗證性 KEYNOTE-775 研究數據顯示：隨訪延長超過16個月，帕博利珠單抗+侖伐替尼 vs 醫生選擇的治療方案可持續延長錯配修復蛋白功能正常（pMMR）患者的中位無進展生存期（PFS）2.8 個月（6.6m vs 3.8m），降低復發或死亡風險40%（HR=0.60）；延長中位無進展生存期（OS）5.4 個月（17.4m vs 12.0m），降低死亡風險32%（HR=0.68）；ORR 提高一倍以上，達到 32.4%。 安羅替尼和貝莫蘇拜單抗聯用療法或為非 MSI-H 或非dMMR 晚期、復發性子宮內膜癌的治療提供了新方案。根據 2024 年 ASCO 大會上對 TQB2450-II-08 結果的更新顯示，安羅替尼和貝莫蘇拜單抗聯用療法治療復發或轉移性子宮內膜癌的效果優于現有療法帕博利珠單抗+侖伐替尼，該適應癥已于 2024 年 11 月 27 日獲批。

安羅替尼和貝莫蘇拜單抗聯用的第三種適應癥布局為一線腎細胞癌。據北京大學腫瘤醫院郭軍教授（腫瘤資訊公眾號）所述，早期腎癌難以發現，20%～30%的新發患者初診時就已出現轉移，而近 30%患者術后出現復發轉移。晚期轉移性腎癌預后較差，總體5年生存率不足 20%。這類患者常缺乏手術指征，系統治療成為其主要的治療方案。腎癌對傳統放化療并不敏感。在靶向藥物問世以前，晚期腎癌主要依賴白細胞介素2（IL-2）和干擾素（IFN-α）為主的細胞因子藥物作為一線治療方案。一些臨床數據提示IL-2與IFN-α 對晚期腎癌存在一定療效，總體有效率為 15%～25%。靶向藥物的上市顯著改善了患者的生存，但之后一段時間研究陷入瓶頸，隨著免疫檢查點抑制劑（ICI）的興起，又開創了RCC 治療的新格局。臨床研究證實靶免聯合的治療方案相對于靶向單藥治療，有望進一步改善晚期腎癌患者的生存。 公司的安羅替尼和貝莫蘇拜單抗聯用為腎細胞癌提出新的治療手段，其III 期臨床中期分析結果于 2024ESMO 大會上公布，結果顯示：安羅替尼+貝莫蘇拜的mPFS為18.96個月，與對照藥物舒尼替尼的 9.76 個月相比獲得顯著受益，風險降低了47%（HR=0.53）；ORR獲得顯著提高，安羅替尼+貝莫蘇拜的 ORR 為 71.59%，與對照藥物舒尼替尼的25.10%相比顯著提高，所有亞組均觀察到了安羅替尼+貝莫蘇拜獲益，無論IMDC 風險和PD-L1表達水平；OS 尚未達到：兩組的 OS 均未達到，但安羅替尼+貝莫蘇拜組降低了34%的風險（HR=0.66）；安全性相近，安羅替尼+貝莫蘇拜組≥3 級不良事件的發生率為75.0%，與舒尼替尼相似（74.62%）。 基于此中期結果，公司的安羅替尼+貝莫蘇拜聯用療法有望為腎細胞癌患者帶來顯著獲益，該療法已于 2024 年 8 月 1 日申報 NDA，期待上市后的利潤增幅。

此外，安羅替尼還與派安普利單抗聯用在多項實體瘤中探索其應用。派安普利單抗（商品名安尼可®，PD-1 單克隆抗體）是目前全球唯一采用 IgG1 亞型并進行Fc 段改造的新型差異化 PD-1 單抗，能夠更有效增強免疫治療療效，且減少不良反應。目前派安普利單抗已經獲得國家藥品監督管理局批準上市，用于聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌，以及治療至少經過二線系統化療復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤，和二線及以上治療轉移性鼻咽癌患者。2021 年 12 月，康方生物授予正大天晴派安普利單抗在中國的獨家銷售權，根據該協議，正大天晴獲授權作為安尼可®在中國的唯一銷售單位，負責安尼可®的市場開發，產品推廣和銷售，自此派安普利成為公司旗下腫瘤領域另一大著力點。截止到 2024 年 10 月 25 日，安羅替尼與派安普利單抗聯用已開展多項臨床試驗探索，涵蓋瘤種包括三陰乳腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌等，并在ASCO、ESMO等多項國際大會上做匯報，顯示了公司在安羅替尼與派安普利聯用上的廣泛布局。安羅替尼與派安普利單抗聯用一線治療晚期肝細胞癌適應癥上市申請已于 2024 年11 月21 日獲CDE受理，有望快速進入臨床實際。

1.2.艾貝格司亭α：中美歐三地獲批，放量未來可期

中性粒細胞減少是應用化療藥物最常見的血液學不良反應之一，中性粒細胞屬于白細胞的一種，是構成人體免疫細胞的重要組成部分，化療導致的中性粒細胞減少(chemotherapy－induced neutropenia，CIN)和粒細胞減少性發熱(febrile neutropenia, FN)會顯著增加患者發生感染的風險，影響治療方案的進一步實施，導致住院時間延長和病情進展等不良后果，嚴重者甚至可能危及生命。直到上世紀 60 年代，科學家在嘗試體外培養白細胞時，意外發現了一類能促進白細胞集落形成的因子，這些因子被命名為集落刺激因子，其中，粒細胞集落刺激因子（G-CSF）構成了升白針中的主要成分。

參考中國醫學科學院血液病醫院藥學部公眾號，升白針在我國經歷了三個發展時期：1）90 年代，首個短效升白針非格司亭獲批上市，幫助患者提高中性粒細胞數量，降低感染風險，提高耐受性；2）21 世紀初，第二代長效升白針即 PEG-GCSF 藥物培非格司亭問世，將用藥頻次降低到一個化療周期一次，提高了患者依從性；3）2023 年，第三代長效升白針艾貝格司亭α上市。艾貝格司亭α是全球首個雙分子 G-CSF-Fc 融合蛋白，通過采用Fc融合蛋白技術，在一個蛋白質結構中同時攜帶兩個 G-CSF 分子，從而增強了藥物的活性和穩定性。G-CSF 可作用于造血細胞，驅動中性粒細胞的分化、增殖和成熟，增加外周血中性粒細胞水平。 與第一、二代升白針相比，艾貝格司亭α主要具有以下優勢： 由 CHO（中國倉鼠卵巢細胞）表達，與天然人內源性G-CSF 更類似，免疫原性更低； 活性部分 G-CSF 的結構簇不被 PEG 包裹，暴露面積更高，效價比也更高； 組成中不含聚乙二醇和吐溫 80，可以有效避免因上述致敏物質引發的過敏反應； 艾貝格司亭α同時攜帶兩個 G-CSF 分子，對下游信號通路激活作用更強； 大量研究中，艾貝格司亭α在化療第 3-4 周期仍可以有效降低3-4 級中性粒細胞減少的發生率，持續保護患者，而非格司亭和培非格司亭在化療第3-4 周期4 級中性粒細胞減少的發生率有所回升。

艾貝格司亭α于 2023 年 5 月 9 日在國內獲批上市，并于當年進入醫保；同年11月17日，艾貝格司亭α獲得美國 FDA 批準上市；2024 年 3 月 24 日，艾貝格司亭α在歐盟獲批上市，自此艾貝格司亭α注射液成為國內首個在中國、美國和歐盟均獲批上市的創新生物藥，銷售放量未來可期。

1.3.安奈克替尼/依奉阿克：針對肺癌大適應癥的抑制劑

肺癌可分為非小細胞肺癌（NSCLC）及小細胞肺癌（SCLC），根據新康界公眾號所述，其中非小細胞肺癌約占比 80%至 85%。而非小細胞肺癌的重要驅動基因之一便是ROS1基因融合。在非小細胞肺癌患者中，ROS1 融合的發生率平均為1%至2%，東亞人群中略高，為2%至 3%。因此，ROS1 陽性非小細胞肺癌的治療仍存在較大的臨床未滿足需求。根據弗若斯特沙利文報告，估計 2019 年中國非小細胞肺癌的發病人數達到76.10萬人，2015 至 2019 年復合年增長率為 3.3%；預計該數字將于 2024 年達到88.43 萬人，2019至2024 年的復合年增長率為 3.0%，2030 年將達到 100 萬人，2024 至2030 年的復合年增長率為 2.8%。 目前包含 ROS1 在內，肺癌共存在九大核心靶點：EGFR、ALK、BRAF、KRAS、NTRK、MET、RET、HER2。而 ROS1 全稱 c-ros 癌基因 1，是一種在多種腫瘤細胞系中高度表達的原癌基因。此前，國內市場上已有的 ROS1 抑制劑僅有羅氏一家。安奈克替尼是由正大天晴自主研發的一種靶向 ROS1、ALK 和c-MET 的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，于 2024 年 4 月獲國家藥品監督管理局批準上市，成為首個國產ROS1抑制劑，為中國 ROS1 融合陽性晚期 NSCLC 的治療提供新選擇。

安奈克替尼的臨床研究數據已于 2023 年 6 月于 Signal Transduction andTargetedTherapy 雜志上發表，其主要結果如下： 1）總體人群療效：納入療效分析的 111 例患者的 ORR 為80.2%，DCR為88.3%，DoR為 20.3 個月，mPFS 為 16.5 個月。2）亞組分析來看：基線腦轉移患者人群中 ORR 為72.7%，mPFS為10.1個月；CD74-ROS1 融合患者人群中 ORR 為 88.9%，mPFS 為 21.2 個月，未檢測到CD74-ROS1融合患者的 mPFS 為 10.1 個月；顱內療效方面，顱內 ORR 為72.7%，顱內mPFS為10.1個月。 3）安全性上看：3 級及以上不良事件發生概率為 46.9%，主要不良事件是肝臟和血液毒性，未發現 3 級及以上眼部和神經毒性。治療相關不良事件可以通過減量、暫停用藥及對癥支持治療控制，無治療相關的死亡發生。 總之，安奈克替尼作為首個國產 ROS1-TKI，可延緩 ROS1 陽性晚期NSCLC疾病進展，整體安全性良好，且在 CD74-ROS1 融合和腦轉移兩類特殊人群中展現出優異療效，將有望打破現有 ROS1 陽性晚期 NSCLC 的治療瓶頸，成為 ROS1 陽性晚期NSCLC一線新選擇，助力患者實現長期生存。

間變性淋巴瘤激酶（ALK）突變在肺癌中的發生率較低，但ALK 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者在接受 ALK 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療后能夠取得非常好的生存獲益，因此 ALK 也被稱為“鉆石突變”。 ALK+肺癌是 NSCLC 的一種特殊類型，在晚期 NSCLC 患者中，ALK+發生率約為5%。全國每年約 4.9 萬例新診斷病例，存在相當龐大的治療需求。而且ALK+ NSCLC患者往往更年輕（中位年齡 52 歲），從不吸煙或輕度吸煙，大約 30%患者在初次診斷時存在中樞神經系統(CNS)轉移。目前 ALK-TKI 已經發展至第三代，NMPA 已批準克唑替尼、阿來替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊魯阿克用于 ALK+NSCLC患者，如今隨著依奉阿克的獲批訊息公布，其成為了第八個獲批的 ALK-TKI。依奉阿克作為我國自主研發的全新化學結構的 1 類新藥，為抗腫瘤分子靶向藥物，能選擇性地抑制ALK、c-Met 陽性細胞的生長，引起腫瘤消退；其抗腫瘤活性明顯強于參比藥物克唑替尼，而毒性沒有明顯提高；其抗腫瘤機制與克唑替尼類似，適用于 ALK 陽性的局部晚期或轉移性NSCLC患者的治療。一項中山大學腫瘤防治中心張力教授牽頭的依奉阿克對比克唑替尼一線治療ALK陽性晚期 NSCLC 的多中心、隨機對照 III 期臨床研究（TQ-B3139-III-01）結果顯示：依奉阿克有顯著的生存獲益：依奉阿克對比克唑替尼的mPFS 分別為24.9個月與11.6個月，HR=0.47（P＜0.0001），依奉阿克使疾病進展與死亡風險降低53%；依奉阿克和克唑替尼的 ORR 為 81.7% vs 70.7%，mDoR 為 25.8 個月 vs 11.1 個月（HR=0.50）；關鍵亞組中依奉阿克表現優異：在所有關鍵亞組的 PFS 分析中，依奉阿克均體現出了優勢，特別是針對基線存在腦轉移的患者，依奉阿克表現出顯著的獲益，mPFS15.61個月vs6.47 個月，HR 達到 0.36。 安全性方面表現良好：依奉阿克和克唑替尼≥3 級治療相關不良事件（TRAE）發生率為51.9% vs 40.6%，因 TRAE 導致的停藥率分別為 4.6%和 3.0%，依奉阿克組因TRAE用藥暫停、終止治療或死亡的發生率較低。且依奉阿克組大多為 1-2 級AEs，最常見的TRAEs包括腹瀉、嘔吐、ALT 升高、惡心和 AST 升高等，血液相關毒性較低。

總體而言，依奉阿克 PFS、ORR 顯著優于克唑替尼，與其他二代TKI 療效相當，安全性基本一致，且腦轉移患者控制好。有望為國內 ALK+NSCLC 患者再度帶來一款全新用藥選擇。

1.4.TQB3616:有望成為HR+/HER-乳腺癌新一代療法

乳腺癌是中國女性最常見的惡性腫瘤。據醫藥觀瀾公眾號，近年來，乳腺癌發病率和死亡率均呈上升趨勢，其中，約 60%~70%的乳腺癌患者為 HR 陽性、HER2 陰性。盡管大多數HR+/HER2-乳腺癌患者初始可從內分泌和 CDK4/6 抑制劑或者化療中獲益，但一段時間后，大部分可能會產生耐藥，導致治療失敗。 小分子 CDK4/6 抑制劑（Palbociclib、Ribociclib 和 Abemaciclib）先后獲批用于轉移性乳腺癌治療，其中 Abemaciclib 在臨床上的不良反應較小，歸因于其對CDK4 激酶的抑制活性優于對 CDK6 的抑制。因此，公司致力于發現偏向抑制CDK4 激酶并對CDK2和CDK6具有一定抑制活性的嘧啶-吲唑分子，TQB3616 是此類小分子中經SAR篩選獲得的優選分子。研究發現，對比 Palbociclib 和 Abemaciclib，TQB3616 展現了對CDK2、CDK4、CDK6激酶具有不同程度的抑制效果，并且對 CDK4 激酶具有較高的抑制能力，其增強的CDK2和CDK4 抑制活性可能有助于在臨床上克服目前 CDK4/6 抑制劑的耐藥性問題。TQB3616聯合氟維司群用于既往內分泌經治的 HR 陽性、HER2 陰性局部晚期或轉移性乳腺癌適應癥的上市申請已于 2024 年 7 月受理，有望成為 HR+/HER-乳腺癌新一代療法。

相關的 III 期臨床 TQB3616-III-01 研究結果顯示： TQB3616 聯合氟維司群的中位 PFS 為 16.62 個月，較對照組PFS延長9.16個月；TQB3616 聯合治療將疾病進展/死亡風險降低 64%（HR=0.36，P＜0.0001）。該研究的主要研究結果中位 PFS、HR 和 PFS 獲益程度均高于對照組。 PFS 亞組分析顯示在所有預設的亞組因素，與對照組相比TQB3616 聯合治療的HR估值均＜1，獲益趨勢與主分析一致。其中，在接受過解救化療、PR 陰性、內分泌原發耐藥、HER2 低表達、內臟轉移等亞組中，試驗組 PFS 獲益更明顯。與對照組相比，TQB3616 聯合治療顯著提高患者經確認的ORR（40.21%vs12.12%）；在有可測量病灶的患者人群中經確認的 ORR 提升更高（46.43%vs 14.12%），已顯示出明顯的 OS 獲益趨勢。 安全性方面，庫莫西利聯合氟維司群最常見的治療相關不良事件（TRAEs）多數為1-2級，易于管理，≥3 級骨髓抑制等血液學毒性小。

1.5.格索雷塞： KRAS G12C 抑制劑，進度領先搶占藍海

KRAS 基因負責編碼并合成 KRAS 蛋白，該蛋白負責將細胞外的信號傳導至細胞核并導致細胞的生存、增殖和分化；當 KRAS 突變陽性導致蛋白持續被激活，其中活化后的KRAS可激活下游通路，促使細胞不斷增殖，形成腫瘤。其中包括控制細胞生成的PI3K-AKT信號通路，控制細胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 信號通路以及Ral GEF 信號通路。KRAS抑制劑通過阻止 KRAS 的活化來切斷下游信號通路，從而抑制細胞增殖。

據正大制藥公眾號，KRAS 突變廣泛存在于多個高致死率癌種中，其中KRASG12C是一種特定的 KRAS 突變，約占所有 KRAS 突變的 44%。KRAS G12C 突變在肺癌、結直腸癌、胰腺癌及膽管癌中較為常見。弗若斯特沙利文數據顯示，2016 至2020 年，中國主要KRASG12C 突變癌種的發病人數從 3.8 萬人增長至 4.3 萬人，預計2030 年將達到5.8萬人。D-1553（格索雷塞）是國內首個自主研發并進入臨床試驗階段的KRASG12C抑制劑，同時也是首個被國家藥監局藥品審評中心（CDE）納入突破性治療品種的國產KRASG12C抑制劑。2024 年 11 月 8 日，格索雷塞獲批上市。 目前國內僅有信達生物的氟澤雷塞和中國生物制藥的格索雷塞獲批上市，競爭格局良好，公司的格索雷塞有望快速搶占藍海市場。

從臨床結果來看，D-1553 相較于國際上已上市的兩款藥物sotorasib 和阿達格拉西具有潛在生存獲益，ORR 也高于已上市的三款藥物，安全性上與其他藥物接近，并未出現明顯的安全性問題。

2.呼吸：打造有競爭力的呼吸領域管線梯隊

呼吸領域是公司的關鍵領域，占公司總營收 11.20%（2024H1）。目前公司在研的生物類似藥與仿制藥共 23 項，處于 III 期臨床及 NDA 項目的創新藥有1 項，處于早期臨床（I 期與 II 期）的創新藥項目共有 7 項。

2.1.TQH2722：IL-4Rα靶點抑制劑，進軍百億美元賽道

TQH2722 是正大天晴藥業集團南京順欣制藥有限公司與博奧信生物技術（南京）有限公司共同開發的一種靶向白細胞介素 4 受體α(IL-4Rα)的人源化單克隆抗體，可導致白細胞介素-4(IL-4)和白細胞介素-13(IL-13)信號的雙重阻斷，抑制 2 型炎癥通路，從而達到控制如特應性皮炎、哮喘、慢性鼻竇炎等 2 型炎癥性疾病的目的。

目前國內上市的 IL-4Rα靶點藥物僅有再生元的度普利尤單抗和石藥的司普奇拜單抗。度普利尤單抗 2023 年全球銷售額達到 115.88 億美元（僅再生元銷售），體現該靶點的潛力。公司的 TQH2722 已于 2024 年 7 月 26 日開始 III 期臨床。

2.2.TCR1672：瞄準慢性咳嗽適應癥

P2X3 受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。據醫藥魔方，P2X3受體的過度活化與感覺神經元的超敏化(hyper-sensitization)有關。損傷或感染引發的氣道和肺部神經元超敏反應可引起過度、持續和頻繁地咳嗽。TCR1672 為二代高選擇性的P2X3 受體拮抗劑，通過阻斷三磷酸腺苷(ATP)啟動 P2X3 受體產生的鈣離子內流，從而發揮對其特異性抑制作用來起到治療效果，目前主要應用于治療呼吸領域的難治性慢性咳嗽(RCC)成年患者及疼痛領域的子宮內膜異位癥等復雜性內臟痛患者。 目前 P2X3 靶點的研究尚處于初級階段，國內僅有 Merck & Co.的gefapixant 和GSK的camlipixant，國內企業恒瑞醫藥、翰森制藥、泰德制藥（中國生物制藥）等均在推進該靶點在慢性咳嗽的臨床進度。

2.3.TDI01：特發性肺纖維化的中國方案

特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）在肺纖維化這一疾病范疇中，特發性肺纖維化（IPF）最為常見且病情最為嚴重，是一種慢性、進行性、纖維化性、間質性疾病，其病變主要局限于肺部，患者五年生存率較低，預后較差，2018 年被列為第一批罕見病。據醫脈通達公眾號，全球特發性肺纖維化患者數量已逼近 300 萬大關，在我國，這一數字已超過 60 萬。當前，針對特發性肺纖維化的治療選擇相對有限，全球市場上僅有吡非尼酮與尼達尼布兩款藥物獲得批準并上市。在我國目前沒有自主研發的、針對纖維化疾病的靶向治療藥物成功上市。 TDI01 是全新靶點、全新機制的口服小分子藥物，為高選擇性的Rho/Rho相關捲曲螺旋形成蛋白激酶 2(ROCK2)抑制劑，被列為國家“十三五”重大新藥創制品種，為該適應癥領域同類首創（First-in-class）品種，目前已有多項臨床試驗正在開展。目前 ROCK2 靶點治療特發性肺纖維化適應癥只有三家進入臨床階段，泰德制藥（中國生物制藥）在國內進度上具備明顯優勢。

2.4.TQC2731：進軍 TSLP 藍海賽道

胸腺基質淋巴細胞生成素（Thymic Stromal Lymphopoietin，TSLP）主要由上皮細胞、氣道平滑肌細胞、角質形成細胞、基質細胞、成纖維細胞、肥大細胞、巨噬細胞/單核細胞、粒細胞和樹突狀細胞（DC）分泌。根據舒泰神公眾號表述，研究發現，TSLP能夠分化2型細胞中幼稚的 CD4+T 淋巴細胞，產生 IL-4、IL-5、IL-13，并降低與1 型細胞相關的γ干擾素（IFN-γ）的表達，對多種細胞產生影響。

由于 TSLP 在免疫調節中的重要作用，其異常表達與多種免疫相關疾病的發生和發展密切相關。例如，在過敏性哮喘、特應性皮炎和過敏性鼻炎等過敏性疾病中，TSLP的表達水平往往顯著升高，使 TSLP 成為治療這些呼吸道疾病以及自身免疫病的潛在靶點。目前國內 TSLP 靶點仍處于起步階段，阿斯利康/安進的tezepelumab 已于2024年11月申報上市。公司的 TQC2731 (bosakitug)目前正處于 III 期臨床階段，進度領先，有望搶占藍海賽道。

2.5.TQC3721：PDE3/4 抑制劑，具備出海潛力

TQC3721 是一款 PDE3/4 雙重抑制劑，PDE3 主要作用于支氣管平滑肌，PDE4主要在各種炎癥細胞中表達，抑制它可減輕炎癥反應。TQC3721 通過雙靶點抑制，并在一個化合物中同時實現支氣管擴張和抗炎的雙重活性。目前，TQC3721 已開發吸入混懸液、吸入粉霧劑兩種劑型，吸入混懸液劑型正在中國開展治療中重度 COPD 的II 期臨床研究，吸入粉霧劑劑型于 2024 年 9 月首次在中國獲批臨床。 慢性阻塞性肺病是一種進行性疾病，可引起肺部氣流阻塞，導致呼吸困難。它影響全球大約 3.84 億人，是全球第三大死亡原因。改善肺功能，減少急性加重和管理日常癥狀是此疾病管理中的重要治療目標。即使是單次急性加重也可能帶來肺功能下降率的顯著增加、生活質量的顯著惡化，并可顯著降低預期壽命，增加死亡風險。2024 年 6 月，美國 FDA 批準“first-in-class”PDE3/4 抑制劑Ohtuvayre（ensifentrine）作為維持療法治療 COPD 成人患者。公司 TQC3721 中國處于2 期階段，國內進展僅次于ensifentrine，是中國研發進度最快的國產 PDE3/4 雙重抑制劑，具備BIC潛力。

3.肝病：優勢布局領域，多靶點布局MASH 賽道

肝病領域是公司的優勢領域，1988 年上市的強力寧及 1990 年上市的豬苓多糖奠定了公司在肝健康領域的知名地位，肝病領域占公司總營收的 12.80%（2024H1）。目前公司肝病管線已上市 1 款創新藥，處于 III 期臨床及 NDA 項目的創新藥有1 項，處于早期臨床（I 期與II 期）的創新藥項目共有 5 項。

3.1.天晴甘美：持續創收的老牌藥物

異甘草酸鎂由正大天晴藥業最早研發，為最新一代的甘草酸制劑。于2005年9月獲得CFDA 生產批件，商品名為“天晴甘美”，適應癥為慢性病毒性肝炎，改善肝功能異常。異甘草酸鎂，主要成分是單一的 18α-甘草酸為主。化學名：18α，20β-羧基-11-氧代正齊墩果烷-12-烯-3β-基-2-O-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸鎂四水合物。2007 年 11 月榮獲第十屆中國專利獎金獎。異甘草酸鎂的開發成功，是正大天晴藥業的一個里程碑。 2005-2019 年，異甘草酸鎂市場一直處于快速發展狀態，根據醫藥魔方銷售數據，從2005年天晴甘美上市以來，其銷售額處于高速增長態勢。2011 年銷售額突破1 億美元，2013年銷售額突破 2 億美元，2019 年銷售額達到 2.61 億美元，為公司持續創造高額利潤現金流。

3.2.多靶點布局 MASH 賽道，備戰肝病領域下一個藍海

非酒精性脂肪肝（NAFLD）是由糖脂代謝紊亂誘發的以脂質過度積累、炎癥和肝細胞損傷為特征的慢性肝臟疾病。據 Life Metabolism，自 2008 年至2018 年，中國的非酒精性脂肪肝發病率急劇上升，患病率高達 29.2%，患者數量居全球之首。其中一部分病癥進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）——一種更為嚴重的非酒精性脂肪肝。因為NASH通常源于代謝障礙、肥胖或糖尿病等，導致肝臟中脂質過度積累（脂肪變性）、炎癥、損傷和纖維化，如果未及時干預會發展成肝臟纖維化并進展為肝硬化或肝癌（HCC），越來越多的學者認為代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）更適合作為非酒精性脂肪肝的總稱。基于對這些病理機制的廣泛研究，目前開發 MASH 的創新療法前景廣闊。鑒于目前的藥物療法多種多樣，治療方案可全面分為代謝、抗炎和抗纖維化策略：1）核受體激動劑：THRβ是一種核激素受體，主要在肝臟中表達，是肝臟代謝途徑的重要調節因子。THRβ激動劑可直接調節基因表達，從而增強脂肪酸（FA）氧化、抑制DNL、改善胰島素敏感性并促進線粒體生物合成。目前作用于 THRβ開發的藥物有Sobetirome（GC-1）、VK2809（MB07811）、TERN-501、Resmetirom（MGL-3196）等。2）胰高血糖素樣肽-1 受體（GLP-1R）激動劑：GLP-1R 激動劑是基于腸促胰素的降糖藥物，具有增加胰島素敏感性、減少脂質積累、改善肝線粒體功能和抑制受損ER的應激反應等機制從而發揮保肝作用。現有的幾種 GLP-1R 激動劑（如liraglutide、dulaglutide和semaglutide）已被證明能在臨床上緩解 MASH 的癥狀。 3）脂肪生成抑制劑：肝臟 DNL 過多會導致總膽固醇（TG）積累和脂肪毒性，從而導致肝臟脂肪變性。FA 的生物合成過程包括以下步驟：糖酵解、脂肪生成、去飽和、延伸和酯化。由碳水化合物底物參與脂肪酸生物合成的關鍵酶包括檸檬酸ATP 合酶（ACLY）、乙酰輔酶A（乙酰-CoA）羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）等。4）FGF 類似物：FGF21 是 FGF 超家族的非典型成員，在調節能量平衡以及葡萄糖和脂質平衡方面發揮著重要作用。目前已開發出長效 FGF21 類似物，并已進入臨床前和臨床研究的不同階段，例如 efruxifermin 是一種分化型 Fc-FGF21 融合蛋白，旨在模擬原生FGF21的平衡生物活性，作為首個進入 III 期臨床試驗的 FGF21 類似物，具有抗纖維化特性的efruxifermin 有望用于 MASH 的治療。

中國生物制藥發揮其在肝病領域的老牌優勢，積極布局MASH 領域，備戰下一個潛在藍海市場。

4.外科/鎮痛：透皮制劑滿足患者需求

外科鎮痛領域是公司的特色領域，占公司總營收 16.30%（2024H1）。目前公司已上市 2 款生物類似藥與高端仿制藥，另有 11 款生物類似藥與仿制藥在研。創新藥方面，公司已上市 1 款創新藥，處于 III 期臨床及 NDA 項目的創新藥有 2 項，處于早期臨床（I 期與II 期）的創新藥項目共有 2 項。

公司通過內部自研+外部 BD，實現全面綜合管線布局外科/鎮痛領域，技術平臺迭代+改良型新藥，筑造透皮制劑龍頭地位，目前公司已建立三大外用制劑技術平臺，目標2027年建成國內最大的外用制劑產品管線，預計 10 年上市 10+個新的貼劑產品。

PL-5 是屬于從頭設計的抗菌肽，用于治療繼發性創面感染。繼發性創面感染是指由于各種細菌導致的開放型創面感染，包括糖尿病足、褥瘡、燒傷等。隨著抗生素的使用，耐藥菌比例越來越多，導致致病菌定植成為比較嚴重的問題，抗生素耐藥的不斷演進需要系統性抗菌，特別是對于感染部位的局部抗菌治療。PL-5 屬于應用“細胞膜區分機理”理論，基于細胞膜結構與組分，利用普萊醫藥抗菌肽研發平臺得到的全新抗菌肽分子，抗菌譜廣，對多種耐藥細菌，包括超級細菌 MRSA（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）及含NDM-1 基因多重耐藥鮑曼不動桿菌等均具有非常強的殺菌優勢。PL-5 目前已經完成臨床III 期研究并觀察到了很好的臨床效果，預計未來會成為繼發性創面感染治療領域的一個重要治療選擇。2024 年 1 月 3 日，中國生物制藥與普萊醫藥簽訂了治療繼發性創面感染的抗菌肽產品PL-5 在中國的獨家商業合作協議，本次合作將依托中國生物制藥強大的商業化推廣和銷售能力，助力 PL-5 盡早惠及受繼發性創面感染困擾的中國患者。