科倫藥業各產品管線有何進展？

創新驅動成就國產ADC 龍頭。

1. ADC 管線：覆蓋核心靶點，SKB264 潛力無限

公司 ADC、大分子、小分子三大核心平臺助力產品研發迅速推進。科倫博泰是抗體偶聯藥物（ADC）的先行者及領先開發商之一，在ADC 開發方面積累了超過十年的經驗。根據弗若斯特沙利文的資料，科倫博泰是中國首批及全球少數建立集成ADC 開發平臺的生物制藥公司之一，該平臺支持科倫博泰在ADC的整個生命周期內進行系統開發。科倫博泰的 ADC 平臺 OptiDC 由三個能力支柱支持：對生物靶點和疾病的深入了解、經過測試和驗證的 ADC 設計與開發專業知識以及ADC核心組件庫。經過十多年的發展，已開發出一套 ADC 核心組件庫，能夠設計出針對不同生物靶點進行優化的定制 ADC，以解決各種適應癥中的醫療需求。在ADC工藝、制造和質量控制方面積累了豐富的專業知識，這對于將ADC 從臨床試驗帶到臨床應用至關重要。值得注意的是，該平臺已通過臨床前研究及臨床試驗對超過數千名患者進行測試及驗證（截至 2023 年底，超過 2000 例患者入組）。已經通過廣泛的研究和試驗，包括十多項臨床或臨床前候選藥物的驗證。SKB264 項目應用了不可逆的抗體偶聯技術、pH 敏感型連接子、中等活性的細胞毒素以及高載荷（DAR7.4）的定點定量策略，完美地展現了科倫博泰 ADC Kthiol 策略的設計與優化。此外公司的大分子平臺除了補充 ADC 平臺外亦專注于免疫治療和靶向治療管線的研發，小分子平臺亦在探索最先進技術 PROTAC 等。

圍繞核心管線積極探索聯合療法，綁定默沙東利好產品未來國際化。科倫博泰目前圍繞核心產品 SKB264（TROP2 ADC）積極尋求聯用其他藥物的可能性，除了押寶 PD-1/L1 的聯用（SKB264+A167 or K 藥）外，科倫博泰還布局了與聯合靶向藥物治療的臨床項目（SKB264+奧希替尼），在 ADC 聯用賽道處于行業前列。

1.1 SKB264（TROP2-ADC）：中美雙報，百億重磅品種即將上市

重要泛癌靶點，TROP2 ADC 市場前景巨大。滋養層細胞表面抗原2（Trop2）是一種細胞表面糖蛋白，可傳導細胞內鈣信號和細胞外信號通路，在腫瘤細胞增殖、凋亡和侵襲中起重要作用，從而影響癌癥患者的預后和治療，是一個泛癌靶點，市場前景巨大。根據科倫博泰招股書數據，全球 TROP2 ADC 市場規模預計將由2022年的 7 億美元增長到 2030 年的 259 億美元，年復合增長率為57.6%。中國TROP2ADC市場預計由 2023 年的 2 億元增長到 2030 年的 236 億元，年復合增長率為103.0%。

Trop2 ADC 呈三足鼎立格局，重點布局大適應癥HR+/HER2-、NSCLC、TNBC。目前中國已經上市或者申請上市的 Trop2 ADC 共 3 個，分別為吉利德Trodelvy、科倫博泰 SKB264 和第一三共的 DS-1062。處于三期階段的產品有恒瑞SHR-A1921、東曜藥業的 ESG401 和復旦張江的 FDA018，其余產品臨床進度較為落后。分析吉利德、第一三共和科倫博泰三家產品的適應癥布局情況，TNBC、NSCLC兩大適應癥三家布局較為集中，采取的臨床策略較為相似，后線布局單藥治療，一線推進聯合治療，且聯用療法多為與 PD-（L）1 藥物聯用，后續臨床推進速度與療效在競爭中至關重要。

目前全球僅吉利德 Trodelvy 一個 TROP2 ADC 藥物獲批上市，根據吉利德官網披露，該產品 2022 年全球收入 6.8 億美元。Trodelvy 在美國獲批了三個適應癥晚期TNBC（3L+）、晚期 UC（2L）以及 HR+/HER2-BC（3L+），并于2022年6月獲國家藥監局批準在中國上市，治療不可切除晚期轉移性TNBC（3L+）。

SKB264 差異化分子設計，相較同類藥物具有競爭力。相較于Trodelvy，由于不可逆的連接子 mAb 偶聯及差異化的有效載荷結構，SKB264 的血漿穩定性得到改善。而與 DS-1062 對比，由于 CL2A 連接子的親水性更強，即使DAR值較高，SKB264仍具有良好的 ADC 親水性。SKB264 與KL610023 相關的ILD毒性風險極小。

SKB264 是科倫博泰的核心 ADC 產品，擁有高DAR 值（7.4），毒素選擇了新型波里替康衍生的拓撲異構酶 I（TOPO1）抑制劑，具有中等的細胞毒性。專有的Kthiol 設計策略通過使用一種全新碳酸鹽連接，利用酸性腫瘤微環境選擇性地向腫瘤組織釋放細胞毒性載荷。目前 SKB264 已被 CDE 授予3 項突破性療法認定，分別用于三陰乳腺癌、EGFR 突變非小細胞肺癌和 HR+HER2-乳腺癌。

SKB264 適應癥布局廣泛，產品競爭力極強。SKB264/MK-2870 目前正在開展針對多個瘤種的單藥/聯用的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗。在國內，SKB264 單藥治療至少經二線治療失敗的晚期或轉移性 TNBC 患者的Ⅲ期注冊臨床研究進展順利。SKB264單藥用于 TKI 耐藥 EGFR 突變非小細胞肺癌患者Ⅲ期臨床研究正快速推進中。多項聯合帕博利珠單抗(抗 PD-1 單抗)或 KL-A167(抗 PD-L1 單抗)Ⅱ期臨床研究正在開展。在國外，科倫博泰已有償獨家許可默沙東在中國以外(中國包括中國大陸，香港、澳門和臺灣)區域范圍內研發、生產與商業化 SKB264(MK2870)，海外臨床研究正在美國、加拿大、澳大利亞、法國、西班牙、比利時和波蘭有序開展或準備開展中。SKB264于 2022 年 7 月獲得國家藥監局突破性療法認定，用于治療局部晚期或轉移性TNBC，并于 2023 年 1 月獲認定用于治療 EGFR-TKI 無效EGFR 突變型局部晚期或轉移性NSCLC，于 2023 年 6 月 30 日獲認定用于治療既往接受過至少二線系統化療的局部晚期或轉移性 HR+/HER2- BC，于 2024 年 3 月獲認定用于一線治療不可手術切除的局部晚期、復發或轉移性 PD-L1 陰性三陰性乳腺癌。2023 年12 月，國家藥監局藥審中心受理了 SKB264(MK-2870)用治療既往至少接受過兩種系統治治療(其中至少1種治療針對晚期或轉移性階段)的不可切除的局部晚期或轉移性TNBC成人患者的NDA。此次 SKB264 新藥上市申請已被藥品審評中心納入優先審評審批流程。

1.2 A166（HER2-ADC）：有望成為首款治療HER2+乳腺癌國產ADC

A166 采取了“低 DAR 值+高毒性細胞毒素”的設計，通過穩定酶可裂解連接子將新型高細胞毒性微管蛋白抑制劑 duostatin-5 在低DAR 的條件下與具有與赫賽汀（曲妥珠單抗）相同的氨基酸序列的 HER2 單抗進行定點偶聯。A166 已達到其針對晚期 HER2+ BC 的關鍵性 II 期試驗的主要終點，科倫博泰于2023 年5 月向國家藥監局提交 NDA。根據科倫博泰招股書顯示，2022 年中國HER2 ADC市場規模為6億元，整體市場規模有望在 2030 年達到 84 億元。

根據主要分析結果，A166 已達到其針對 3L+晚期HER2+ BC的關鍵Ⅱ期試驗的主要終點，科倫博泰于 2023 年 5 月向國家藥監局提交了NDA，我們預計該產品有望在 2025H1 獲批。2023 年 6 月，A166 的確證性Ⅲ期試驗在國內啟動，該試驗用于探索 A166 對照 T-DM1 用于 2L+晚期 HER2+BC 的治療潛力。另外，A166還在中國開展了其他晚期 HER2+ 實體瘤（包括胃癌和結直腸癌）的Ib 期臨床試驗，豐富的適應癥布局有望奠定該產品的長期市場空間。

目前國內 HER2 ADC 競爭相對比較激烈，國內ADC 產品中HER2+乳腺癌適應癥已經有第一三共的德曲妥珠單抗（DS-8201）和羅氏制藥的恩美曲妥珠單抗兩款產品獲批上市，科倫博泰 A166 目前處于申報上市階段。此外處于臨床III 期階段的還有恒瑞醫藥的 trastuzumab rezetecan，復星集團的 LCB14-0110，石藥集團的DP303c以及百利天恒的 BL-M07D1。國產榮昌生物 HER2 ADC 維迪西妥單抗（國產首個ADC，2021 年獲批 HER2 過表達局部晚期或轉移性胃癌）用于治療HER2+乳腺癌目前處于II/III 期臨床。

2. 非 ADC 管線：產品豐富，具備一定差異化

除了 ADC 產品，科倫博泰利用自身大分子平臺和小分子平臺的研發優勢還廣泛布局了眾多創新藥產品管線。腫瘤管線中，非 ADC 在研產品主要包括4款產品，即A167（PD-L1）、A140（EGFR）、A400（RET）、A296（STING）。非腫瘤管線中，主要包括治療類風濕關節炎的 A223（JAK1/2）、尿毒癥瘙癢藥物A277（KOR）、哮喘藥物 SKB378（TSLP）和血栓性塞性疾病 SKB336（FXI/FXIa）。

A400 是新一代選擇性 RET 小分子激酶抑制劑(SRI)，對常見的RET基因融合和突變具有廣泛活性，且具有克服第一代 SRI 耐藥的潛力，潛在地解決選擇性RET抑制劑耐藥性問題，同時保持目標選擇性，功效和安全性，同時降低制造成本和技術難度。RET 是一種位于染色體 10q11.2 上的原癌基因。它編碼一種跨膜糖蛋白受體酪氨酸激酶，該激酶與來自神經膠質源性神經營養因子（GDNF）家族的配體相互作用，在腸神經系統和腎系統的發育和功能中起著重要作用。

2021 年 3 月，科倫博泰向 Ellipses 公司授出在大中華區及部分亞洲國家之外的所有國家開發、制造及商業化 A400 的獨家授權。對于RET+ NSCLC，基于A400在1L和 2L+晚期 RET+ NSCLC 患者中良好的初步結果，科倫博泰目前已完成藥審中心臨床咨詢，并取得啟動關鍵試驗的批準，正在推進患者入組。2022 年6 月，A400的IND申請獲得 FDA 批準。2023 年 11 月，A400 獲得 FDA 的孤兒藥認定，用于治療RET融合陽性實體瘤。2024 年 3 月，A400 獲得 FDA 快速通道資格認定，用于治療RET融合陽性 NSCLC。2024 年 5 月，A400 獲得 FDA 批準進行Ⅱ期臨床試驗。根據 A400 在 2023 年 ASCO 年會上分享的數據顯示，I/II 期試驗結果表明A400在晚期 RET+實體瘤患者中表現出良好的抗腫瘤療效，尤其是在一線及二線以上晚期RET+ NSCLC 中的 ORR 分別為 80.8%及 69.7%。據報道，兩種情況中的DCR均超過 96%。