康方生物各產品管線進展如何？

管線豐富，產品梯隊均衡。

1. CD47：新一代人源化 lgG4 單抗，已開展海外臨床

AK117 在保持與腫瘤細胞表面 CD47 結合活性的同時，不會誘導紅細胞凝 集。CD47 在腫瘤細胞表面過表達，在腫瘤逃避抗腫瘤免疫反應中起著關鍵作用。 通過與巨噬細胞表面的 SIRPα結合，抑制巨噬細胞的吞噬作用。然而，由于 CD47 在紅細胞表面的廣泛表達，靶向 CD47 藥物有可能導致紅細胞的吞噬破壞和凝集。 CD47 靶點的研發歷經波折，長時間內受困于血液毒性而不被業界看好。2019 年 第 ASH 會議上，FortySeven 通過 Prime dose 讓血液毒性得到管控，AML/MDS 獲得積極數據。隨后吉利德以 49 億美元收購 Fortyseven，但此后的臨床進展仍 然一波三折，Magrolimab 的安全性、有效性均不達預期。在陸續終止多個三期臨 床之后，吉利德最終選擇徹底放棄 CD47。 AK117 是一款靶向 CD47 的 IgG4 單克隆抗體，能與 CD47 高親和力結合， 阻斷 CD47 與其受體 SIRPα的相互作用，增強吞噬細胞對腫瘤細胞的吞噬活性， 從而抑制腫瘤生長。值得注意的是，AK117 在保持與腫瘤細胞表面 CD47 結合活 性的同時，AK117/CD47 復合物構象使得 AK117 無法同時與兩個不同的細胞上 的 CD47 結合，從而不會導致血凝。因此無需低劑量預激給藥來預防貧血的發生。 因此 AK117 有較大的成藥可能性，目前正在積極開展各項臨床。

劑量爬坡階段安全性數據顯示，AK117 具有良好的安全性，爬坡至 45mg/kg， 在實體瘤或淋巴瘤中未觀察到嚴重的血液學毒性或嚴重的血紅蛋白下降。

2023 年康方生物在第 65 屆美國血液學會（ASH）年會上發布了 AK117 聯合 阿扎胞苷（AZA）治療較高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的 Ib 期臨床研究 的積極研究成果及 AK117 聯合阿扎胞苷（AZA）治療初診急性髓系白血病（AML） 患者的 Ib 期臨床研究的最新結果。

1、MDS：AK117 聯合阿扎胞苷協同治療快速顯著緩解。 MDS 患病人群大，現有療法療效不足。根據公司官網新聞稿，相關數據顯示， MDS 全球發病病例約 16-96 萬，僅美國 MDS 每年新發病例就達約 4 萬例，相當 于美國非小細胞肺癌新發病例人數的 21%。研究表明，阿扎胞苷作為初治較高危 MDS 患者的首選治療方案，可以延長患者的總生存期，但僅有 20%~30%的患者 能夠完全緩解，較高危 MDS 治療仍存在巨大的未滿足的臨床需求。 ? 貧血是 MDS 疾病的重要癥狀，減少貧血和輸血是 MDS 疾病治療效果 的重要指征。截至 2023 年 8 月 25 日，共有 86 例患者的安全性可評 估。貧血發生率相對較低，僅有 29.1%的患者發生貧血。在最初需要依 賴紅細胞（RBC）輸注的患者中，有 61.5%經治后不再依賴紅細胞輸注。 在 27 例療效可評估的患者中，完全緩解（CR）率為 48.1%，總體緩解 率（ORR）為 85.2%。當患者接受至少 3 個周期治療時，CR 率達到 52%；當患者接受至少 6 個周期治療時，CR 率甚至高達 68.4% 。 AK117 聯合療法可為患者帶來快速顯著緩解。中位至緩解時間（mTTR） 僅為 0.97 個月，中位至完全緩解時間（mTTCR）為 2.92 個月。 結果顯示，AK117 聯合阿扎胞苷協同治療減少了新診斷較高危 MDS 患 者的貧血及輸血需求，展現了良好的安全性和顯著的有效性，有望成為 全球 MDS 患者更優的治療選擇。 目前 AK117 聯合 AZA 治療初診較高危 MDS 的隨機、雙盲、全球多中 心 II 期臨床研究申請，已獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批準， 正在積極開展中。

2、AML: AK117 聯合 AZA 和 VEN 治療 AML 三聯療法獲批臨床。世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的 2020 年全球癌癥死亡病例 統計中白血病約 31 萬，其中中國癌癥死亡病例中白血病每年約 6 萬，AML 是成 人白血病中最常見的類型，且發病率呈上升趨勢。根據公司官網新聞稿，相關數 據顯示，AML 患者的中位年齡為 70 歲，由于老年患者身體狀況和臟器功能等因 素，高強度化療和移植等治療方案常常無法耐受，因此迫切需要開發安全有效且 經濟承擔得起的治療手段。 截至 2023 年 8 月 25 日，在 20 例可評估療效的患者中，完全緩解（CR） /血象不完全恢復的 CR（CRi）率，即復合完全緩解率（CCR）達 55%， 其中 50.0%患者達到 CR。對于初診 AML 且被認為不適合接受強化化療 的患者，AK117 聯合 AZA 治療的耐受性好、貧血發生率低，緩解高效， 有望成為這類患者新一代高效的治療方案。 2024 年 1 月，AK117 聯合 AZA 和 VEN 治療 AML 三聯療法Ⅱ期臨床試 驗申請已獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心批準。據康方生物，研 究表明，抗 CD47 單抗聯合 AZA 和 VEN 在 AML 中具有潛在的協同抗腫 瘤作用，在安全性得到有效保障的前提下三聯方案有望進一步提高標準 治療的療效。

3、實體瘤：聯合療法展現出初步療效。2023 年 ASCO 會議報告了卡多尼單抗聯合 AK117 和化療治療晚期 G/GEJ 腺癌的安全性和初步療效。16 例晚期或轉移性 G/GEJ 腺癌患者入組。 在接受卡多尼單抗+AK117（45 毫克/千克，D1，QW）+XELOX 治療的 8 例 有反應的患者（至少有一次基線后反應評估）中，研究者觀察到的 ORR 為 75% （6 例 PR），DCR 為 100%。

2. 豐富的腫瘤研發管線，多個雙抗處于臨床階段

1）安尼可®（派安普利，PD-1）2023 年獲批一線治療鱗狀非小細胞肺癌適 應癥，派安普利一線治療鼻咽癌的新藥上市申請也獲得受理； 2）AK109（普絡西單抗，VEGFR2)布局多個 PD-1 進展后大適應癥； 3） AK129（PD-1/LAG3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、AK131（PD-1/CD73）、 AK132（Claudin18.2/CD47）均已進入一期。

3. 非腫瘤管線加大布局，兩款產品申報上市

非腫瘤領域加大布局：公司加碼非腫瘤領域布局，兩款產品已申報上市。 AK102（PCSK9）的 NDA 于 2023 年 6 月獲得 NMPA 受理； AK101（IL-12/IL-23）于 2023 年 8 月 NDA 獲得 NMPA 受理，用于治療 中重度斑塊狀銀屑病。 AK111，IL-17 于 2023 年 8 月完成銀屑病三期入組。AK120，IL-4Rα II 期臨床研究顯示可顯著改善受試者 EASI75 且安全性 良好，關鍵 III 期臨床即將啟動。

兩款產品布局銀屑病，均處于后期階段。銀屑病是一種常見的、慢性復發性、 炎癥性皮膚病。根據公司官網新聞稿，相關數據顯示，全球約有 1.25 億，中國約 有 700 萬銀屑病患者，并呈逐年增加趨勢，一經發病常罹患終身，需要長期用藥治療，整體疾病負擔巨大。傳統藥物治療不易取得良好穩定的療效，且不良反應 多，常導致患者無法耐受。生物制劑在中重度銀屑病的治療中發揮了積極的作用。

1、依若奇單抗（AK101、IL-12/IL-23）：上市申請已獲受理。依若奇單抗是國內首家針對 IL-12/IL-23 靶點的全新序列的Ⅰ類抗體新藥，可 特異性和高親和力結合至 IL-12IL-23 細胞因子兩者共同的 p40 蛋白亞單位，從而 阻斷各自介導的細胞免疫反應。2023 年 8 月，依若奇單抗的新藥上市申請（NDA） 已被國家藥品監督管理局藥品審評中心受理。 2023 年 EADV 年會展示了依若奇治療后隨訪至第 16 周的療效結果。采用 135mg 劑量給藥，與安慰劑相比，顯著提高了患者第 16 周 PASI75 和 sPGA0/1 應答率。依若奇和安慰劑給藥，患者的 PASI75 應答率分別為 79.4%和 16.5%， 兩組間達到 sPGA0/1 的受試者百分比分別為 64%和 11.7%，組間差異均具有顯 著的統計學意義（P<0.0001）。 安全性方面，依若奇單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者安全性良好，與同靶 點藥物相當；依若奇單抗用藥產生抗藥抗體（ADA）的發生率與同靶點藥物同樣 低。

2、古莫奇單抗（IL-17）：達到全部療效終點。2023 年 12 月 1 日，公司 IL-17 單克隆抗體古莫奇單抗（AK111）治療中、重 度斑塊型銀屑病的關鍵注冊性Ⅲ期臨床研究達到包括 PASI100 和 sPGA0/1 在內 的全部療效終點。 研究主要終點為用藥第12周達到PASI評分較基線下降至少75%（PASI 75） 應答的受試者百分比和皮膚癥狀清除或幾乎清除（sPGA 0/1）的受試者百分比； 關鍵次要終點是用藥第 12 周 PASI 90 應答的受試者百分比和 PASI 100 應答的受 試者百分比。 主要療效結果顯示：與對照組相比，古莫奇單抗各劑量組均明顯緩解銀屑病 患者病情，顯著提高達到 PASI 75，sPGA 0/1，PASI 90 以及 PASI 100 的患者 比例，且安全性良好。相較于同靶點已上市產品，療效和安全性均具有有力的競 爭優勢。接受 AK111 治療 12 周，在改善受試者的皮損同時也可明顯改善受試者 的生活質量。 公司將按計劃繼續推進該臨床研究的發展，在取得整個研究期間的安全性數 據后，推進古莫奇單抗的新藥上市申請（NDA）事宜，以期盡快為患者提供全新 高效的治療方案。

3、AK120（IL-4Rα單抗）治療中重度特應性皮炎（AD）已開展三期注冊研 究。 全球范圍內，IL-4R 單抗已被開發用于 AD、哮喘、慢性鼻竇炎、嗜酸性食管 炎等疾病，市場空間非常廣闊。AK120 的同靶點藥物 IL-4R 單抗度普利尤單抗自 2017 年上市以來全球銷售額增長迅速，至 2022 年達到 82.93 億歐元。 特應性皮炎（AD）是一種慢性、復發性和炎癥性皮膚病，AD 患者常合并過 敏性皮炎、哮喘等其他特應性疾病，伴有劇烈瘙癢，嚴重影響生活質量，給患者及 其家庭帶來巨大且持久的經濟和精神負擔。中重度 AD 通常需要全身治療，主要 治療藥物包括非特異性抗炎藥如皮質類固醇等，但這些藥物短期治療后有反彈的 風險，且有長期毒性作用。靶向生物治療為中重度 AD 患者提供了新的思路且副 作用更小。 曼多奇（AK120）是公司自主研發的新型人源化 IL-4Rα（白介素-4 受體α） 單克隆抗體，IL-4Rα是促炎性細胞因子 IL-4（白介素-4）、IL-13（白介素-13）受體的共同亞基，曼多奇通過與 IL-4Rα特異性結合以阻斷 IL-4 與 IL-13 介導的信 號通路，抑制相關免疫炎癥反應的發生與發展。目前，康方生物已在加速 AK120 治療中重度特應性皮炎Ⅲ期注冊性臨床研究的開展。

4、伊努西單抗(PCSK9 單抗) 處于 NDA 階段。2023 年 6 月，伊努西單抗治療原發性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥以及雜 合子型家族性高膽固醇血癥的新藥上市許可申請（NDA）獲國家藥品監督管理局 （NMPA）受理。 關鍵注冊性臨床研究顯示，伊努西單抗治療高膽固醇血癥可有效降低 LDL-C 水平，12 周和 52 周給藥的短長期降脂療效均非常優異。伊努西單抗具有巨大的 臨床需求和商業價值潛力。 根據公司官網新聞稿，相關數據顯示，中國高膽固醇血癥患者高達 1.1 億人， 存在巨大未被滿足的臨床需求。而據弗若斯特沙利文的研究報告，預計 PCSK9 單 抗 2030 年中國市場規模可達 90 億元。 與伊努西單抗同靶點的藥物依洛尤單抗和阿利西尤單抗，2022 年全球銷售額 分別為達到 12.96 億美元和 4.67 億美元，處于快速上升階段。米內網數據顯示， 該兩款藥物 2022 年中國市場增長分別高達 263%和 779%。