康方生物管線研發(fā)進展如何？

三適應(yīng)癥注冊臨床有望率先在國內(nèi)啟動。

膽道癌：II 期臨床初顯出眾生存獲益。2024 年 ASCO 年會披露了依沃西單抗一線治療膽道 癌的數(shù)據(jù)。依沃西單抗在 22 名患者中取得了 63.6%的 ORR（其中膽囊癌患者 ORR 77.8%） 和 100%的 DCR，并在生存方面獲得了 8.5 月的 PFS 和 16.8 月的 OS。目前 NCCN 指南 （2024.V3）和 CSCO 指南（2024 年版）均推薦帕博利珠單抗或度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他 濱和順鉑作為膽道癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，兩者分別在 TOPAZ-1 和 KEYNOTE-966 研究中 取得 12.9 月和 12.7 月的 OS，且均顯著優(yōu)于化療方案。目前依沃西單抗的 II 期臨床已顯現(xiàn) 了優(yōu)于 PD-1/PD-L1 單抗標(biāo)準(zhǔn)方案的潛力。

公司已經(jīng)啟動了依沃西單抗聯(lián)合化療頭對頭對照度伐利尤單抗聯(lián)合化療一線治療晚期膽道 癌的國內(nèi) III 期臨床研究，目標(biāo)入組 682 人。 頭頸鱗癌：III 期臨床正面對決帕博利珠單抗。公司已啟動一線治療頭頸鱗癌的國內(nèi) III 期臨 床 AK117-302 研究，由依沃西單抗和萊法利單抗頭對頭挑戰(zhàn)帕博利珠單抗單藥方案。目前， NCCN 和 CSCO 指南均推薦帕博利珠單抗單藥用于 PD-L1 陽性的 r/m 頭頸鱗癌的一線治療， 其對應(yīng)的臨床研究 KEYNOTE-048 顯示帕博利珠單抗單藥在該類患者中較西妥昔單抗聯(lián)合 化療方案取得 OS 顯著獲益（12.3 vs 10.3 月，HR = 0.74），但 PFS（3.2 vs 5.0 月，HR = 1.16）和 ORR（19% vs 35%）均無優(yōu)勢。

依沃西單抗和萊法利單抗聯(lián)合或不聯(lián)合化療一線治療 PD-L1 陽性的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移頭頸鱗癌的 II 期臨床研究結(jié)果在 2024 年 ESMO 年會上披露，依沃西單抗單藥組和依沃西單抗+萊法利單 抗聯(lián)用組分別在 10 和 20 名患者中取得 30.0%和 60.0%的 ORR，PFS 則分別為 5.0 月和 7.1 月，兩個組非頭對頭均較帕博利珠單抗有優(yōu)勢。此外，該臨床顯示聯(lián)用組患者的 3 級及 以上 TRAE 發(fā)生率僅 5%，低于 KEYNOTE-048 研究中的試驗組和對照組。基于此，我們 認(rèn)為 AK117-302 研究成功潛力較大。

胰腺癌：III 期臨床預(yù)計近期啟動。根據(jù)公司 2024 年中報，依沃西單抗用于胰腺癌一線治療 的 III 期臨床研究即將啟動。胰腺癌治療難度較大，目前仍是 IO 治療的難點。依沃西單抗若 能有所突破，則成為該領(lǐng)域的全球 FIC，海外價值大幅提升。

肝癌：早期探索進行中。肝癌豐富的血管供應(yīng)使之成為基于抗血管生成的療法的重點適應(yīng) 癥之一，如前文所述，“可樂組合”和 T+A 方案均探索了一線肝癌適應(yīng)癥，其中后者取得陽 性臨床結(jié)果并成為標(biāo)準(zhǔn)方案，前者亦展現(xiàn)了 OS 獲益趨勢。目前公司已在 AK112-207 和 AK112-209 兩項中早期臨床中探索依沃西單抗單藥或聯(lián)合其他藥物在 HCC 不同治療線的 效果，且有多項依沃西單抗治療 HCC 的 IIT 研究進行中。考慮到中美肝癌患者的數(shù)量 （Globocan 2022：中國/美國新發(fā)肝癌患者為 36.8/4.3 萬人），我們認(rèn)為肝癌有機會成為依 沃西單抗的后續(xù)高潛力適應(yīng)癥之一。

CRC：早期臨床盡顯療效安全性雙重優(yōu)勢。MSS/pMMR 結(jié)直腸癌為冷腫瘤，TME 的免疫 抑制和免疫耗竭明顯，IO 單藥療效有限。以 PD-1/PD-L1 單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案的結(jié)果大 多來自小樣本臨床，部分療法雖取得療效，但也很難在臨床獲益和安全性之間取得較好的 平衡。

公司在 2024 ESMO 年會上披露了依沃西單抗和 FOLFOXIRI 聯(lián)合或不聯(lián)合萊法利單抗一線 治療非 MSI-H/dMMR 結(jié)直腸癌患者的 II 期臨床 AK112-206 研究的結(jié)果：1）聯(lián)用和不聯(lián)用 萊法利單抗組分別在 22 和 17 名患者中取得 81.8%和 88.2%的 ORR，DCR 均達到 100%； 2）兩組的 9 個月 PFS 率分別為 81.4%和 86.2%；3）3 級及以上 TRAE 發(fā)生率分別為 54.5% 和 44.4%，導(dǎo)致停藥 TRAE 發(fā)生率更僅有 0 和 5.6%，較其他 PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)用方案優(yōu) 勢明顯。因此，依沃西單抗有望憑借療效和安全性的雙重優(yōu)勢，在 CRC 這一 IO 治療禁區(qū) 取得突破。中美 CRC 患者數(shù)量較大（Globocan 2022：中國/美國新發(fā) CRC 患者為 51.7/16.0 萬人），該適應(yīng)癥潛力廣闊。

在依沃西單抗在全球突破的同時，公司其余成熟管線陸續(xù)進入兌現(xiàn)階段：1）卡度尼利單抗 胃癌領(lǐng)域價值顯現(xiàn)，出海潛力再度顯現(xiàn)；2）一系列經(jīng)驗證的非腫瘤和深度探索的第二波腫 瘤藥物有望在未來 3 年陸續(xù)上市，成為業(yè)績支撐的梯隊。同時，公司早研發(fā)力，多款雙抗 布局探索第二代 IO 產(chǎn)品線，ADC 平臺進入 IND 階段。

通過國談進入醫(yī)保，有望驅(qū)動銷售增長再加速。卡度尼利單抗于 2022 年 6 月獲批，隨后在 未納入醫(yī)保的情況下，在 2022/2023/1H24 分別實現(xiàn)收入 5.5/13.6/7.1 億元，展現(xiàn)了市場對 其的認(rèn)可度和公司的商業(yè)化能力。然隨著適應(yīng)癥的拓展不斷推進，一線胃癌適應(yīng)癥于 9 月 底獲批，一線宮頸癌適應(yīng)癥有望于 1H25 獲批，進入醫(yī)保對卡度尼利單抗的必要性逐步提升。 11 月 28 日，新版醫(yī)保談判結(jié)果披露，卡度尼利單抗成功進入醫(yī)保目錄。 胃癌領(lǐng)域現(xiàn)轉(zhuǎn)機，海外布局或啟動。9 月 26 日，F(xiàn)DA 召開 ODAC 會議，以最終以 2 票贊 同、10 票反對、1 票棄權(quán)的結(jié)果認(rèn)定 PD-1/PD-L1 單抗用于 PD-L1 表達<1 的 HER2 陰性、 MSS 胃癌的一線治療風(fēng)險大于獲益，未來 PD-1/PD-L1 單抗的胃癌一線適應(yīng)癥標(biāo)簽存在收 窄的可能。而卡度尼利單抗已經(jīng)在 III 期臨床 AK104-302 研究中驗證了其治療 PD-L1 低表 達胃癌的療效，在 157 名 PD-L1 CPS < 5 的患者中，卡度尼利單抗聯(lián)合化療的 OS 為 14.8 月，顯著優(yōu)于化療組的 11.1 月（HR = 0.70，P = 0.011），PFS 為 6.9 月，顯著優(yōu)于化療組 的 4.6 月（HR = 0.60，P < 0.001）。該結(jié)果較 PD-1/PD-L1 單抗具有優(yōu)勢，有望成為卡度 尼利單抗海外市場拓展起步的重大驅(qū)動。

9 月 30 日，PCSK9 單抗伊努西單抗獲批上市，用于發(fā)性高膽固醇血癥、混合型高脂血癥 及雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療；此外，IL-12/23 抗體依若奇單抗有望在年內(nèi)獲批用 于銀屑病的治療，IL-17A 抗體古莫奇單抗則已完成銀屑病的 III 期臨床研究。公司的非腫瘤 產(chǎn)品線正逐步進入商業(yè)化兌現(xiàn)階段。

我們在 6 月 26 日發(fā)布的深度報告《決勝肺癌，依沃西單抗帶來新曙光》中提及了腫瘤治療 化免聯(lián)合方案的升級前景，即將第一代 IO 和化療的聯(lián)合升級為第二代 IO 和 ADC 的聯(lián)合， 而公司的早研管線在這兩端均重點布局。 多類型雙靶點 IO 藥物進入早期臨床。除卡度尼利單抗和依沃西單抗外，公司設(shè)計了基于不 同免疫檢查點靶點、腫瘤代謝靶點等的雙抗，其中進展較快者已進入 II 期臨床。

ADC 聯(lián)用策略有望快速推進。公司在 2024 年中報推介材料中提及將積極拓展抗腫瘤新機 制藥物的聯(lián)用，尤其是和 ADC 的聯(lián)合。目前公司首款自研 ADC 藥物，HER3 ADC AK138D1 的 IND 申請已經(jīng)提交，有望近期獲準(zhǔn)開啟臨床。此外，公司的首款雙抗 ADC 有望近期提交 IND。