康方生物各藥物研發(fā)進度如何？

公司目前在研藥物 50 余項，涵蓋腫瘤、自身免疫疾病、代謝疾病等領域。其中共有 19 款藥物進入臨床試驗階段，包含 6 款潛在全球首創(chuàng)（first-in-class）或同類最佳（best-in-class） 雙特異性抗體。

1.卡度尼利單抗：銷售放量勢頭強勁，大 適應癥商業(yè)化在即

全球首創(chuàng)，大適應癥布局全面，市場格局較好

卡度尼利單抗（商品名：開坦尼®）是公司自主研發(fā)的全球首創(chuàng) PD-1/CTLA-4 雙特異 性腫瘤免疫治療藥物，已于 2022 年 6 月 29 日獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準，用于既往 接受含鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的治療，是世界上第一個腫瘤免疫治療雙 抗新藥，也是中國的第一個雙特異性抗體新藥?？ǘ饶崂麊慰挂驯弧吨袊R床腫瘤學會（CSCO） 宮頸癌診療指南（2023）》、《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南（2023 版）》、 衛(wèi)健委《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2022 年版）》、《肝細胞癌免疫聯(lián)合治療多 學科中國專家共識(2023 版)》、《中國食管癌放射治療指南（2023 版）》、《美國國家綜 合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）臨床實踐指南 2023.V1：中國版》等臨床指南重磅推薦。

卡度尼利單抗主要用于治療胃癌、肝癌、肺癌、宮頸癌、胰腺癌、食管鱗癌等多種惡性 腫瘤。相關臨床研究數(shù)據(jù)顯示，卡度尼利與 PD-1 單抗聯(lián)合 CTLA-4 單抗的聯(lián)合療法相比， 毒性顯著降低，具有明顯的安全性和療效優(yōu)勢。目前，卡度尼利加含鉑化療聯(lián)合/不聯(lián)合貝 伐珠單抗一線治療持續(xù)、復發(fā)或轉移性宮頸癌的新藥上市申請，以及卡度尼利聯(lián)合化療一線 治療晚期胃或胃食管結合部腺癌的新藥上市許可申請，均已被 CDE 受理。40+項由研究者發(fā) 起的 IIT 研究研究，涵蓋非小細胞肺癌、鼻咽癌、宮頸癌等 20+治療領域正在進行中。

目前全球上市的 PD-1/CTLA-4 雙抗僅有公司的卡度尼利單抗一款藥物，是該細分領域 的 FIC 藥物。除公司的卡度尼利單抗已上市外，國內(nèi)進度最快的研發(fā)管線為阿斯利康的 volrustomig、默沙東的 quavonlimab+pembrolizumab、康寧杰瑞的 erfonrilimab 以及 齊魯制藥的艾帕洛利單抗/托沃瑞利單抗，其余各藥物均處于 II 期或更前端研發(fā)階段，卡度 尼利單抗競爭格局占有較大優(yōu)勢，預計將在相當一段時間內(nèi)處于優(yōu)勢地位。

已獲批 2/3L 宮頸癌，1L 宮頸癌 NDA 已受理

卡度尼利單抗于 2022 年 6 月 29 日獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準，用于既往接受含 鉑化療治療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的治療。2020 年中國宮頸癌新發(fā)病例 11.0 萬， 死亡病例 5.9 萬，為世界第二大宮頸癌疾病負擔國。預計到 2040 年，中國宮頸癌死亡病例 將達 7.5 萬例，相比 2020 年增長 26.3%，是發(fā)病和死亡病例增長最快的腫瘤之一。需要指 出的是，相較于早期宮頸癌約 92%的 5 年生存率，晚期宮頸癌 5 年生存率僅約 17%，臨床 亟需更有效的治療手段。 近年來，得益于免疫治療在宮頸癌領域所取得的進展，國際權威指南已推薦免疫治療用 于晚期/復發(fā)性宮頸癌治療。但是，單免疫通路抑制方案的治療獲益仍較為有限。在 KEYNOTE-158 研究中，即便是 PD-L1 陽性患者的 ORR 也僅為 14.6%。此后，其他 PD-1抑制劑單藥二/三治療復發(fā)/轉移性宮頸癌的 ORR 也未能超過 18%。因此，如何在保持治療 方案安全性和耐受性的前提下，進一步提高治療獲益，成為了宮頸癌治療進入免疫時代后所 面臨的重要臨床需求之一。

根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，與 PD-1 單藥或 PD-1 聯(lián)用 CTLA-4 相比，卡度尼利單抗針對 2L/3L 宮頸癌體現(xiàn)出“高效低毒”的特性，數(shù)據(jù)優(yōu)于其他產(chǎn)品?？ǘ饶崂麊慰沟?ORR 為 33%，mPFS 為 3.75 月，mOS 為 17.51 月，而≥3 TRAEs 發(fā)生率 27.0%，可見卡度尼利單抗療效更優(yōu)， 不良反應更低。

卡度尼利單抗用于加含鉑化療聯(lián)合/不聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療持續(xù)、復發(fā)或轉移性宮 頸癌的適應癥已于 2024 年 4 月 24 日 CDE 受理上市申請。本次申請依據(jù)的臨床結果發(fā)表于 《臨床癌癥研究》，研究結果延續(xù)了發(fā)布于 2022 年 ASCO 年會發(fā)表數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出的明顯優(yōu)勢， 且隨著隨訪時間進一步延長，卡度尼利聯(lián)合標準治療一線治療復發(fā)/轉移性宮頸癌的療效優(yōu) 勢更加明確，表明卡度尼利聯(lián)合標準治療能為 PD-L1 陰性人群提供高效的免疫療法，潛在 獲益人群更多。

卡度尼利一線治療晚期宮頸癌 III 期研究達到 PFS 和 OS 雙主要終點。公司 2024 年 7 月 16 日宣布，卡度尼利聯(lián)合含鉑化療+/-貝伐珠單抗對比安慰劑聯(lián)合含鉑化療＋/-貝伐珠單 抗用于一線治療持續(xù)、復發(fā)或轉移性宮頸癌的 III 期臨床研究（AK104-303）在期中分析中 達到總生存期（OS）主要研究終點，尤其在 PD-L1 CPS＜1 人群中，卡度尼利聯(lián)合療法同 樣取得了優(yōu)異的 PFS 和 OS 數(shù)據(jù)，臨床獲益顯著（KEYNOTE-826 研究針對 PD-L1 CPS＜1 人群，治療組 OS 的 HR 約為 1，提示帕博利珠單抗方案治療沒有生存獲益）。詳細數(shù)據(jù)將 于 2024 年下半年在全球學術會議和期刊雜志上公布。

1L 胃癌 NDA 已受理

目前國際上已有多項 III 期研究結果證明了免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療在 GC/GEJC 治療 中的協(xié)同作用。與 PD-1 單藥治療相比，抗 PD-1 和抗 CTLA-4 藥物的聯(lián)合治療擁有更高反 應率，但單靶點藥物聯(lián)合的毒副作用也更高。 卡度尼利單抗聯(lián)合化療一線治療不可手術切除的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結 合部腺癌（GC/GEJC）的關鍵 III 期臨床（CTR20211567）已順利完成，公司于 2024 年 1 月 5 號向 CDE 提交了上市申請。同時卡度尼利單抗聯(lián)用 AK109 與化療用于 PD-(L)1 治療后 進展胃/胃食管結合部腺癌的 III 期臨床已啟動，有望填補胃癌 2L 免疫治療空白。

此項關鍵 3 期臨床試驗（CTR20211567）是全球首個 PD-1/CTLA-4 雙特異性抗體聯(lián) 合化療一線治療胃癌的臨床研究，共入組 610 例受試者，主要研究終點為比較卡度尼利單抗 聯(lián)合 XELOX 方案與安慰劑聯(lián)合 XELOX 方案在意向治療（ITT）人群的總生存（OS）。根據(jù) 康方生物公布的該 III 期臨床試驗結果，卡度尼利單抗+XELOX 組的各項指標均顯現(xiàn)出顯著 獲益： 總 mOS（15.0m vs 10.8m, HR=0.62）及亞組 mOS（PD-L1 CPS≥5: NE vs 10.6m, HR=0.56; PD-L1 CPS＜5: 14.8m vs 11.1m, HR=0.70）顯著提高； 總 mPFS（7.0m vs 5.3m, HR=0.53）及亞組 mPF（PD-L1 CPS≥5: 6.9m vs 5.5m, HR=0.51; PD-L1 CPS＜5: 6.9m vs 4.6m, HR=0.60）顯著提高； 總 ORR（65.20% vs 48.90%）顯著提升。 相較于已獲批的 PD-1 藥物，PD-L1 低表達人群獲益顯著，帶來顯著更優(yōu)的免疫治 療方案。

肝癌術后輔助 3 期入組中

據(jù) GLOBOCAN 2020 統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2020 年全球肝癌新發(fā)病例 90.6 萬。中國約 42.3 萬 例，占全球肝癌新發(fā)病例 46.7%。目前我國肝癌 5 年生存率僅為 12.1%。肝細胞癌（HCC） 是最常見惡性腫瘤之一，占原發(fā)性肝癌 85%~90%，而且發(fā)病率呈上升趨勢。 肝癌術后復發(fā)率高，全球尚無公認標準治療方案。約 30%的 HCC 診斷時為早期，而對 于肝功能良好的早期 HCC，手術切除是首選治療方案。但手術治療后，5 年復發(fā)率達 50%~70%，2 年復發(fā)率高達 70%。與無復發(fā)和晚期復發(fā)（>2 年）的患者相比，早期復發(fā) （≤2 年）的患者總生存期（OS，P<0.001）及復發(fā)后生存期（PRS，P<0.001）顯著更差。 因此降低術后復發(fā)率是提高 HCC 整體療效的關鍵。目前 CSCO 指南并無肝癌術后輔助標準 治療方案推薦。免疫治療在晚期 HCC 中的療效已被證實，而針對免疫治療在 HCC 術后輔助 治療中發(fā)揮作用的相關研究仍在探索階段。

公司的卡度尼利單抗的單藥術后輔助治療高復發(fā)風險肝細胞癌的 III 期臨床試驗已入組 過半，目前正積極推進，預期今年內(nèi)完成患者招募。 卡度尼利單抗的另一大關鍵適應癥拓展癌種，非小細胞肺癌適應癥的 III 期關鍵注冊性臨 床目前患者正在入組。該臨床試驗是一項 AK104 聯(lián)合化療對比替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線 治療 PD-L1 表達陰性的非小細胞肺癌（NSCLC）有效性與安全性的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床 研究（CTR20232128），旨在評價卡度尼利單抗不同劑量及頻率聯(lián)合化療在 PD-L1 表達陰 性的 NSCLC 人群輸注反應（IRR）的發(fā)生率，以及與替雷利珠單抗對比，驗證其在 PD-L1 表達陰性的 NSCLC 患者中的療效。III 期試驗預計 2025 年內(nèi)完成，屆時有望成為卡度尼利 單抗的又一主力營收方向。

2.依沃西：新一代 I/O 治療基石產(chǎn)品，國 際化曙光漸漸明晰

 國內(nèi)獲批上市，特異化機制優(yōu)勢，搶占肺癌

依沃西單抗（Ivonescimab，商品名：依達方®）是公司自主研發(fā)的、全球首創(chuàng)PD-1/VEGF 雙特異性腫瘤免疫治療藥物，兼?zhèn)淇?PD-1 和抗 VEGF 功能的雙特異性單克隆抗體。 結構優(yōu)化，實現(xiàn)療效與安全性的完美平衡。與單純聯(lián)用 PD-1 抑制劑和 VRGF 抑制劑相 比，AK112 對于 Fc 段的改造可以有效降低 ADCC、CDC 效應，在保證抗腫瘤活性的同時有 效降低毒副反應。在進入人體后，通過 PD-1 靶點實現(xiàn) T 細胞募集，VEGF 靶點在發(fā)揮抗腫 瘤血管生成作用的同時，還可以有效縮短 T 細胞與腫瘤細胞之間的物理距離，實現(xiàn)對腫瘤的 精準高效打擊，達到降低腫瘤負荷的作用。在體外模擬研究中，當有 VEGF-A 存在時，可將 依沃西單抗與 PD-1 的結合能力提升 18 倍以上；當有 PD-1 存在時，可將依沃西單抗與 VEGF-A 的結合能力提升 4 倍以上。由于 VEGF-A 與 PD-1 在腫瘤微環(huán)境中的表達量遠高于 正常組織，因此，在一個適當劑量下，基于協(xié)同增效機制，依沃西單抗可在腫瘤組織中發(fā)揮 更好的抗血管生成和免疫治療作用，而在正常組織中產(chǎn)生這些效應的強度大幅降低，從而整 體上實現(xiàn)療效與安全性的完美平衡。

PD1/VEGF 雙抗與 PD1+VEGF 聯(lián)合用藥機制上有何不同？1）特異性聚焦腫瘤： PD1/VEGF 雙抗通過 PD1 靶向識別機制，可以特異性在腫瘤組織中發(fā)揮抗血管生成和免疫 治療作用。而雙藥聯(lián)合則是藥物全身循環(huán)，會出現(xiàn)喉嚨啞等不良反應。2）劑量調整：雙藥 聯(lián)合方便患者根據(jù)實際情況調整單藥的劑量，而一般雙抗不好確定用藥比例，AK112 則是在 適當劑量下，基于協(xié)同增效機制，整體上實現(xiàn)療效與安全性的完美平衡。

目前依沃西單抗已于 2024 年 5 月 24 日獲批上市，適應癥為聯(lián)合化療用于治療經(jīng)表皮 生長因子受體（EGFR）酪氨酸激霉抑制劑（TKI）治療后進展的 EGFR 突變的局部晚期或轉 移性非鱗狀非小細胞肺癌（nsq-NSCLC），2299 元/100mg/10ml/瓶，其他適應癥布局正 積極穩(wěn)步進行中，1L 治療 PD-L1 陽性 NSCLC 的 sNDA 已于 7 月 29 日獲 NMPA 受理，預 計 2024 下半年會陸續(xù)啟動新的注冊臨床研究。

EGFR-TKI 耐藥 NSCLC 已獲批上市

非小細胞肺癌是肺癌的主要亞型，其患者數(shù)占肺癌患者總數(shù)的 85%。在中國，非小細胞 肺癌擁有龐大的患者基數(shù)，新發(fā)病例數(shù)于 2020 年達到了 78.5 萬人，其 2016 年至 2020 年 間的年復合增長率為 3.2%。預計其新發(fā)病例數(shù)將在未來 5 年持續(xù)上升，在 2025 年將進一 步增加到 92.0 萬人，年復合增長率為 3.2%。由于不健康的生活方式和吸煙習慣，預計中國 2030 年非小細胞肺癌新發(fā)病例數(shù)將達到 105.7 萬人，年復合增長率為 2.8%。 TKI 耐藥后仍以含鉑雙藥化療，存在較大未滿足的臨床需求。EGFR-TKI 治療失敗后， 后續(xù)治療往往顯示出非常有限的臨床療效，抗 PD-(L)1 單藥治療在 EGFR-TKI 耐藥后患者中 并未顯示出生存獲益。急需開發(fā)新策略以改善這類患者的療效和預后。海外當前標準療法仍 為含鉑雙藥化療，國內(nèi)已于 2023 年 5 月獲批信迪利+貝伐+雙藥化療的四藥聯(lián)合方案。

為何 PD1 單藥免疫療法效果不佳？為何聯(lián)合 VEGF 又有效果？—可能原因在于腫瘤微 環(huán)境改變。 1) TKI 治療耐藥之后腫瘤微環(huán)境發(fā)生變化主要表現(xiàn)為 PD-L1 表達的上調；同時， EGFR-TKI 治療后存在 CD8+ TIL 水平升高、新抗原釋放，“冷腫瘤”到“熱腫瘤”的改變等。奧希替尼耐藥時出現(xiàn)了更加明顯的免疫抑制性的微環(huán)境，其特征是 T 細 胞浸潤和活化減少，而巨噬細胞浸潤和 M2 極化增加，以上這些改變導致 PD1 免 疫療法效果不佳。 2) 抗血管藥物(VEGF)可以改善腫瘤微環(huán)境，減少腫瘤免疫抑制因素的影響，因此 PD1 聯(lián)合 VEGF 可以充分發(fā)揮靶免協(xié)同療效。

依沃西單抗通過公司獨有 Tetrabody 技術整合 PD-1/VEGF 雙抗代替聯(lián)合用藥，產(chǎn)生協(xié) 同增效機制，可在腫瘤組織中發(fā)揮更好的抗血管生成和免疫治療作用。依沃西單抗的聯(lián)合化 療用于治療經(jīng) EGFR-TKI 治療后進展的 EGFR 突變的局部晚期或轉移性 nsq-NSCLC 適應癥 III 期結果已于 2024 年 5 月 24 日的 ACSO 會議上口頭匯報，并于同日該適應癥獲批，為一 線 EGFR-TKI 治療耐藥 NSCLC 患者帶來全新選擇。 與同樣是針對 EGFR-TKI 耐藥后治療的同類產(chǎn)品相比，依沃西單抗體現(xiàn)出了更優(yōu)異的綜 合性能。具體體現(xiàn)在：  既往聯(lián)合用藥研究雖 PFS 具有顯著獲益，但 OS 沒有統(tǒng)計學獲益。CheckMate 722 和 KEYNOTE 789 相繼失敗后，宣告 PD-L1/1 聯(lián)合化療的方案基本走不通。研發(fā) 方向進一步升級為免疫聯(lián)合化療及抗血管。 與埃萬妥單抗及帕博利珠單抗實驗組對比，具有更長的 mPFS（7.06 月）及較低的 風險比（HR=0.46），表明依沃西單抗的有效性； 客觀緩解率（ORR）相對較高，為 50.60%，側面反映有效性； 安全性方面，可能由于良好的腫瘤局部靶向性和雙抗架構的優(yōu)異性，沒有觀察到明 顯的貝伐珠單抗不良反應，AK112 產(chǎn)生的不良反應可以通過后續(xù)治療得到緩解。

通過對比依沃西單抗臨床試驗 HARMONi-A 的中國部分已發(fā)布數(shù)據(jù)與信達生物的信迪 利單抗臨床試驗 ORIENT-31 對比，體現(xiàn)出依沃西單抗的顯著優(yōu)勢： 依沃西單抗的患者基線更加惡劣：接受依沃西單抗治療的患者中既往接受過三代 EGFR-TKI 治療的患者總比例達到 86.3%，而信迪利單抗治療患者中既往接受過三 代 EGFR-TKI 治療的患者比例僅有 34%（信迪利單抗+化療組）； 依沃西單抗的療效更好：在患者基線更為惡劣的前提條件下，依沃西單抗的 mPFS 為 7.06 月，比信迪利單抗+化療組的 5.5 月療效更好，接近信迪利單抗+IBI305+ 化療的三聯(lián)療法 mPFS（7.2 月）； 依沃西單抗的各組分型效果均較好：依沃西單抗的總體風險比（HR）為 0.46，小 于信迪利單抗+化療組的 0.51 與信迪利單抗+IBI305+化療組的 0.72，同時各分型 亞組的 HR 均體現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢； 依沃西單抗在患者基線更為惡劣的條件下，試驗結果更加優(yōu)效，療效更加顯著。基于 HARMONi-A 中國部分的 III 期注冊性臨床試驗數(shù)據(jù)，CDE 于 2024 年 5 月 24 日通過了依 沃西單抗的聯(lián)合化療用于治療經(jīng) EGFR-TKI 治療后進展的 EGFR 突變的局部晚期或轉移性 nsq-NSCLC 適應癥審批，更顯市場對依沃西單抗的充足信心。

 1L PD-L1 陽性 NSCLC(頭對頭 K 藥)結果強陽性

依達方®（通用名：依沃西單抗注射液）單藥一線治療 PD-L1 表達陽性（PD-L1 TPS ≥1%）的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的新藥上市申請（sNDA），已于 2024 年 7 月 29 日獲 NMPA 受理。 1L 野生型 NSCLC 療法不斷演變，AK112 有望代替 K 藥成為新基石用藥。 KEYNOTE-042 前期 PFS 獲益不足，主要依靠 TPS≥50%人群驅動。 KEYNOTE-189 和 KEYNOTE-407 證明 PD-1 聯(lián)合化療在 1L 野生型 NSCLC 中顯著獲益，成為當下標準療法。 后續(xù)作為 PD1 進階版的雙抗、以及化療進階版的 ADC，均展現(xiàn)強大治療潛力。

公司 2024 年 5 月 31 日的公告聲明，康方依沃西單藥對比帕博利珠 1L 治療 PD-L1 陽 性 NSCLC 的 III 期臨床獲決定性勝出陽性結果，達到無進展生存期（PFS）的主要研究終點： HARMONi-2（AK112-303）研究數(shù)據(jù)表明，在意向治療人群(ITT)中，依沃西組 相較于帕博利珠組顯著延長了患者無進展生存期（PFS），風險比（HR）顯著優(yōu)于 預期。依沃西成為全球首個且唯一在 III 期單藥頭對頭臨床研究中證明療效顯著優(yōu) 于帕博利珠單抗的藥物； 依沃西組在 PD-L1 TPS 1-49%和 PD-L1 TPS ≥50%的人群中，PFS 獲益均非常顯 著； 依沃西組各個亞組療效分析均顯示強陽性結果，包括鱗癌、非鱗癌，有/無肝轉移、 有/無腦轉移等患者人群； 本臨床試驗共入組 398 例受試者，其中 PD-L1 TPS 1-49%占比為 57.8%，PD-L1 TPS≥50%占比為 42.2%，與真實世界患者表達水平分布一致； 依沃西組總體安全性良好，無新的安全性信號。

國內(nèi) HARMONi-2（AK112-303）的強陽性結果，增強海外 HARMONi-3 成功信心。 1) IO 拖尾效應下 PFS 獲益有望轉化為 OS 獲益：國內(nèi) AK112-303 研究的 PFS HR 顯著優(yōu)于預期，在 IO 拖尾效應下，有望轉化為 OS 獲益。 2) AK112-303 在 TPS 1-49%人群獲益顯著：參考 K 藥單藥 KEYNOTE-042，主要 依靠 TPS≥50%人群驅動，前期獲益不足導致 PFS 不顯著，而 AK112-303 在 PD-L1 TPS 1-49%人群獲益顯著。3) AK112-303在鱗癌人群獲益顯著：海外HARMONi-3針對1L 轉移性sq-NSCLC， 而 AK112-303 亞組分析顯示，鱗癌患者 PFS 獲益非常顯著，這一結果增強海外臨 床成功信心。 LEAP-006/007/008（K 藥+侖伐替尼）的失敗并不能否定 VEGF+IO 的潛在 OS 獲益 可能性。1）聯(lián)合用藥的高毒性可能抵消了侖伐替尼帶來的臨床獲益，導致 PFS 和 OS 無法 獲益。2）侖伐替尼通過抑制 VEGFR-3，進而抑制淋巴管的生成，影響 T 細胞在腫瘤微環(huán)境 的活化和浸潤，抑制 PD-1 發(fā)揮作用。3）AK112 首先安全性好，不會因為高毒性導致生存 獲益受損，其次 AK112 不靶向 VEGFR-3，相反還會促進與 PD-1 的親合力發(fā)揮協(xié)同效應。

依沃西單抗的肺癌相關其他適應癥正在有序同步推進中，包括 1L 局部晚期或轉移性鱗 狀非小細胞肺癌（III 期入組中）、1L 轉移性鱗狀非小細胞肺癌（HARMONi-3 中國部分進 行中）及新輔助/輔助治療非小細胞肺癌（II 期）等，特別是其在鱗癌領域布局全面，臨床數(shù) 據(jù)較好，有望加強依沃西單抗在肺癌領域的優(yōu)勢。

 50 億美金海外授權Summit

商業(yè)化方面，2022 年 12 月 6 日，康方生物宣布將授予 Summit Therapeutics 于美國、 加拿大、歐洲和日本的開發(fā)和商業(yè)化依沃西（PD-1/VEGF 雙特異性抗體）的獨家許可權。 康方生物將獲得 5 億美元的首付款。包括開發(fā)、注冊及商業(yè)化里程碑款項付款，該交易總金 額有望高達 50 億美元。同時康方生物還將收到銷售凈額的低雙位數(shù)比例的提成作為依沃西 的特許權使用費。 2024 年 6 月 3 日，康方生物宣布與 Summit Therapeutics（簡稱 Summit）簽署了補 充許可協(xié)議，在雙方原有關于 PD-1/VEGF 雙特異性抗體依沃西的合作許可協(xié)議下，拓展依 沃西的許可市場范圍。根據(jù)補充許可協(xié)議，康方生物將獲得 7000 萬美元的首付款和里程碑 款，以及依沃西在新增許可市場的銷售提成（提成比例與 2022 年 12 月 5 日雙方簽訂的合 作協(xié)議的比例一致）。Summit 將新增獲得依沃西在中美、南美、中東和非洲等相關市場的 開發(fā)及商業(yè)化獨家權益。 Summit 公司成立于 2003 年，并于 Nasdaq 上市（代號“SMMT”）。Robert W. Duggan 先生是 SUMMIT 公司董事會主席兼 CEO。Duggan 先生曾任 Pharmacyclics, Inc.的董事會 主席兼 CEO，也是其最大的投資人。在 2008 年至 2015 年任職期間，負責主導了伊布替尼 （IMBRUAVICA®）多個億元級別的合作和授權交易,包括 2011 年與 Johnson & Johnson的合作,以及在 2015 年以 210 億美元將 Phaymacyclics 出售給 AbbVie。Summit 的核心管 理和領導團隊擁有非常優(yōu)秀的過往藥物開發(fā)及商業(yè)化的成功經(jīng)驗。其主要核心成員都是 Pharmacyclics 的核心成員，藥物開發(fā)專家團隊業(yè)界頂尖，曾成功地將全球首創(chuàng)的重磅藥物 伊布替尼（IMBRUAVICA®）的十多種適應癥迅速推向市場。 隨著臨床試驗結果的初步披露，康方生物及 Summit 公司的股價應聲而漲。而后全球頂 級醫(yī)藥投資機構 Baker Brothers 于 2024 年 6 月 3 日主動提出以每股 9 美元的價格購買約 222 萬股 Summit 公司普通股要約，使 Summit 公司獲得約為 2 億美元的總收益，彰顯投 資者信心。

3.豐富的腫瘤與自免在研管線

派安普利單抗：PD-1 單抗，腫瘤基礎治療

安尼可®（PD-1 單克隆抗體，派安普利單抗注射液）是目前全球唯一采用 IgG1 亞型并 進行 Fc 段改造的新型差異化 PD-1 單抗，能夠更有效增強免疫治療療效，且減少不良反應， 用于治療肺癌、淋巴瘤、鼻咽癌、肝癌、胃癌等重大疾病，臨床研究顯示出優(yōu)越的安全性和 療效性。 目前安尼可®已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于聯(lián)合化療一線治療局部晚期 或轉移性鱗狀非小細胞肺癌，以及治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋 巴瘤，和二線及以上治療轉移性鼻咽癌患者。安尼可®已在國內(nèi)成功提交一線治療轉移性鼻 咽癌的上市申請，另外，安尼可®治療肝癌、胃癌等適應癥的臨床試驗正在高效推進中。 商業(yè)化方面，公司與正大天晴達成獨家銷售協(xié)議。中山康方 2019 年 6 月起和正大天晴 合作成立合資公司，兩家公司自此建立了長期穩(wěn)定的合作關系，康方生物擁有正大天晴旗下 安羅替尼聯(lián)合療法的獨家權利。2021 年 12 月，康方生物授予正大天晴 AK105 在中國的獨 家銷售權，加強了雙方的業(yè)務合作關系。根據(jù)該協(xié)議，正大天晴獲授權作為安尼可®在中國 的唯一銷售單位，負責安尼可®的市場開發(fā)，產(chǎn)品推廣和銷售。目前國內(nèi)共有 17 款 PD-(L)1 藥品上市。

普絡西單抗：抑制腫瘤血管生長的單抗藥物

AK109（普絡西單抗）是康方生物開發(fā)的一款人源化抗 VEGFR2 單抗，能夠有效抑制 VEGF/VEGFR-2 結合所誘導的血管內(nèi)皮細胞增殖，從而干擾腫瘤新生血管形成，抑制腫瘤的 發(fā)生及發(fā)展。

據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，全球單抗類藥物僅雷莫西尤單抗（禮來）一款上市，AK109 處于 III 期臨床階段，研發(fā)進度領先，同樣處于 III 期臨床的還有 BC001（步長制藥）和金妥 昔單抗（金賽藥業(yè)）。

目前，康方生物就 AK109 的開發(fā)思路是與卡度尼利單抗組成聯(lián)合療法。在實體瘤患者 中進行的 I 期研究（n=40）結果顯示，AK109 單藥治療的效果不佳，ORR 僅有 10%。2021年 6 月，康方生物啟動了 AK109+卡度尼利單抗±化療二線治療晚期胃癌或胃食管交界處腺 癌的 Ib/II 期 AK109-201 研究，其研究結果已在今年的 ASCO 上公布。 試驗的中位隨訪時間 7.3 個月，53 例患者接受了至少 1 次基線后的腫瘤評估。兩組 ORR 分別為 48.0%和 35.7%，DCR 分別為 96.0%和 92.9%，中位 PFS 分別為 6.8 個月（95%CI： 4.1-11.2）和 4.9 個月（95%CI：3.2-7.1）。中位緩解持續(xù)時間（DoR）第 1 組尚未達到， 而第 2 組為 4.0 個月（95%CI：1.58-NE），中位 OS 兩組均未達到，9 個月 OS 率分別為 65.5%（95%CI：33.2-85.0）和 34.0%（95%CI：9.5-60.9）。 安全性方面，3-4 級與治療相關的不良事件（TRAEs）發(fā)生率≥10%，包括中性粒細胞 計數(shù)減少（27.6% vs 33.3%）、白細胞計數(shù)減少（10.3% vs 26.7%）和血壓升高（13.8% vs 10.0%）。未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。 在免疫化療后進展的 G/GEJ 癌癥患者中，卡度尼利單抗+普絡西單抗+紫杉醇作為二線 療法顯示出可控的安全性和令人鼓舞的療效。免疫聯(lián)合 VEGFR-2 靶向治療有望成為免疫治 療耐藥后的潛在治療方案。

萊法利單抗：覆蓋血液瘤+實體瘤的 CD47 單抗

CD47 是一種廣泛表達的跨膜糖蛋白，廣泛表達于體細胞表面，可與信號調節(jié)蛋白 α (SIRP α)、血小板反應蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介導凋亡、增殖、免疫等一系列 反應。其作用機制是與巨噬細胞表面的 SIRPα結合，形成 CD47-SIRPα信號復合物，進而促 進“別吃我”信號的釋放，這些信號抑制巨噬細胞介導的吞噬作用，保護正常細胞免受免疫 系統(tǒng)的損害。癌細胞利用這種信號機制，在腫瘤細胞表面表達高水平的 CD47,實現(xiàn)免疫逃逸。 研究者認為抑制癌細胞中 CD47 信號可能促進巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬，從而限制腫瘤 生長，這為抗腫瘤治療提供了新的可行的免疫靶點。由于 CD47 的作用機制與 PD-1 類似， 又能廣泛表達在不同的癌細胞，所以 CD47 被看成是下一個 PD-1，具有廣闊的前景。

然而 CD47 在紅細胞上也高度表達，并且參與紅細胞的正常更替，這是 CD47 在正常人 體中的主要功能。幼紅細胞會高表達 CD47 以防止巨噬細胞吞噬，而衰老的紅細胞上的 CD47 表達水平則會降低或構象改變從而主動被巨噬細胞吞噬降解。由于 CD47 介導這一正常的生 理過程，導致 CD47 抗體藥物極易脫靶，促使巨噬細胞攻擊功能正常的紅細胞，引起貧血、 溶血等嚴重不良反應，故血液毒性成為了 CD47 靶點藥物必須攻克的難關。 目前 CD47 靶點的主攻手為吉利德的抗 CD47 單克隆抗體麥格列單抗 magrolimab。 2020 年 4 月，吉利德以 49 億美元的價格收購了 Forty Seven 公司，吉利德認為，抗 CD47 抗體 Magrolimab 可以為公司在廣泛的血液類癌癥和實體瘤打開新機會。然而，CD47 靶點 的后續(xù)臨床開發(fā)并不順利，2024 年 2 月，吉利德停止了 Magrolimab 治療血液類癌癥的開 發(fā)，并暫停了所有實體瘤試驗的招募，CD47 單抗宣告失敗，主要原因是安全性考量。

這一事件為 CD47 靶點藥物開發(fā)敲響警鐘，但需要明確的是，Magrolimab 的出局并不 意味著 CD47 靶點的終結。盡管 CD47 靶點因紅細胞與藥物的親和力過高導致血液毒性問題 而難以成藥，但 Magrolimab 的失敗只是表明了在 IgG4 抗體上去除 Fc 端 ADCC 效應這一 策略的局限性，并不能全面解決 CD47 抗體的血液毒性問題。 就未來而言，CD47 藥物的研發(fā)將持續(xù)進行。目前，對于 CD47 的探索，仍擁有較多路 徑，例如減少 CD47 藥物與紅細胞結合的策略，以降低潛在副作用；同時，也在尋求放棄 CD47 抗體的直接殺傷作用，轉而探索新的作用機制。此外，雙特異性抗體的開發(fā)和聯(lián)合用 藥策略也在積極研究之中。 公司的 AK117（萊法利單抗）有著獨特的結構設計，屬于新一代人源化 IgG4 mAb， 無血凝作用，可誘導巨噬細胞對腫瘤細胞的強大吞噬作用，無需較低的預劑量來預防貧血， 且抗腫瘤活性良好。萊法利單抗有望突破安全性桎梏，成為下一款重磅藥物。目前 AK117 的主要適應癥布局包括三陰性乳腺癌、結直腸癌、胃癌、骨髓增生異常綜合征等方面，均處 于 II 期臨床階段。

依若奇單抗：布局自免領域的 IL-12/23 單抗

依若奇(AK101)是康方生物自主研發(fā)的新型人源化 IL-12/IL-23 (白介素-12/白介素-23) 單克隆抗體，2023 年 8 月，依若奇單抗的上市申請獲 CDE 受理，用于治療中重度斑塊型銀 屑病。針對中重度斑塊型銀屑病患者，依若奇單抗一共進行了 5 項臨床研究，其中 2 項關鍵 III 期臨床研究分別提供了依若奇單抗在中重度斑塊型銀屑病患者中的 52 周長期和 16 周短 期的有效與安全性，結果顯示：使用依若奇單抗治療 52 周和 16 周療效都很明顯，安全性好。

伊努西單抗：新型高效降血脂藥

伊努西單抗（AK102）是康方生物與東瑞制藥合資公司康融東方開發(fā)的創(chuàng)新 PCSK9 單 克隆抗體，研究顯示，在他汀藥物背景治療基礎上使用 PCSK9 單抗，已證明可顯著降低膽 固醇，并降低患者心臟病發(fā)作或中風的發(fā)病率?；谒捻楆P鍵注冊性研究（包括一項 52 周 針對療效和安全性的雙盲對照試驗），公司已經(jīng)向 NMPA 遞交關于伊努西單抗注射液的兩 項適應癥的新藥上市申請，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型 家族性高膽固醇血癥（HeFH）。 2023 年 5 月，公司在 2023 年歐洲動脈粥樣硬化學會大會（EAS 2023）上發(fā)布了伊努 西單抗治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的一項關鍵Ⅲ期研究成果。伊努西單 抗 450mg Q4W 或 150mg Q2W 治療 12 周均可有效降低 LDL-C 水平；同時可有效降低其 他血脂參數(shù)包括血清總膽固醇（TC）、載脂蛋白 B（ApoB）、非高密度脂蛋白膽固醇（non HDL-C）水平，并呈現(xiàn)與 LDL-C 一致的趨勢。其中：450mg Q4W 組 LDL-C 較基線下降 64.90%，較安慰劑組下降 59.13%；150mg Q2W 組 LDL-C 較基線下降 66.21%，較安慰 劑組下降 60.43%。在安全性上，藥物在原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥患者中安全 且耐受性良好，與同靶點已上市產(chǎn)品公開發(fā)表的安全性特征相似。

目前國內(nèi)上市的 PCSK9 藥物共有 4 種，分別為安進的依洛尤單抗、諾華的英克司蘭、 再生元的阿利西尤單抗及信達生物的托萊西單抗，公司的伊努西單抗于 2023 年 6 月獲 CDE 受理，有望 2024 年上市。

古莫奇單抗：IL-17A 靶點自身免疫疾病藥物

古莫奇單抗（AK111）是一種靶向 IL-17A 的人源化 IgG1 單克隆抗體，可高親和力特 異性結合 IL-17A，阻斷其與 T 細胞、自然殺傷細胞和抗原呈遞細胞表面表達的 IL-17 受體 A（IL-17RA）結合，從而阻斷其下游細胞免疫應答。根據(jù)公司官網(wǎng)與已上市的 IL-17 抗體 相比，AK111 在抗原結合試驗、細胞學試驗和動物模型中表現(xiàn)出相似的活性和安全性。 國內(nèi) IL-17A 靶點產(chǎn)品競爭激烈，已有 4 款藥物獲批上市/申請上市，多款產(chǎn)品 III 期臨 床階段。公司的古莫奇單抗在中重度斑塊型銀屑病的 III 期臨床試驗中表現(xiàn)優(yōu)異，活動性強直 性脊柱炎的 III 期臨床試驗正在患者入組，預計 2024 年底到 2025 年初提交 NDA 申請。

曼多奇單抗：靶向 IL-4R 靶點

IL-4 主要由活化的 CD4+T 細胞產(chǎn)生，但它也由 NKT 細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、 嗜堿性粒細胞、肥大細胞和 2 型先天性淋巴細胞（ILC2）產(chǎn)生。IL-4 可以誘導初始 CD4+T 細胞分化成 Th2 細胞，進而產(chǎn)生更多細胞因子，啟動 2 型炎癥反應，此外，IL-4 和 IL-13 還共同誘導分化后的嗜酸性粒細胞向炎癥部位移動、誘導 B 細胞中 IgM 同種型轉換為 IgE 以啟動 IgE/FcεRI 通路。IL-4 能夠與兩種受體結合，與 I 型 IL-4R 結合激活 JAK1 和 JAK3， 而 JAK1 和 TYK2 是通過 II 型 IL-4R 參與。I 型受體僅與 IL-4 結合，而 II 型受體同時與 IL-4 和 IL-13 結合。IL-4Rα細胞質結構域的磷酸化導致信號傳導和轉錄因子 Stat6 的募集和磷酸 化；因此，IL-4 的大部分功能是通過 Stat6 執(zhí)行的。IL-4Rα作為 2 型炎癥通路中 I 型受體和 II 型受體的關鍵組成部分，阻斷 IL-4Rα可同時阻斷兩個 2 型免疫反應的強效調節(jié)因子—— IL-4 和 IL-13，通過 I 型受體和 II 型受體發(fā)揮作用，阻斷 Th2 炎癥的中樞通路，實現(xiàn)“雙靶 點”的作用機制。 曼多奇（AK120）是公司自主研發(fā)的新型人源化 IL-4Rα（白介素-4 受體α）單克隆抗 體，IL-4Rα是促炎性細胞因子 IL-4（白介素-4）、IL-13（白介素-13）受體的共同亞基，曼 多奇通過與 IL-4Rα特異性結合以阻斷 IL-4 與 IL-13 介導的信號通路，抑制相關免疫炎癥反 應的發(fā)生與發(fā)展。曼多奇正在國內(nèi)開展單藥用于中重度特應性皮炎的 Ib/II 期臨床研究。目 前，康方生物已在加速 AK120 治療中重度特應性皮炎Ⅲ期注冊性臨床研究的開展。