CAR-T細胞療法產業鏈、交易及研發趨勢分析

尚處于起步階段，未來空間廣闊。

1.CAR-T細胞療法產業鏈

CAR-T產業鏈可劃分為上、中、下游產業3個環節，以及貫穿整個流程的生產規范及冷鏈物流配送 體系。上游為流式細胞儀等設備，用于T細胞分離、活化、培養等步驟的試劑及耗材以及細胞因子等原、輔料生產商。中游 為CAR-T療法的研發；下游為細胞治療的臨床試驗開展階段。最終將CAR-T產品銷售給血液瘤、實體瘤等癌癥患者。

自2017年首批兩款CAR-T產品獲批以來，全球CAR-T市場迅速擴張。由于CAR-T細胞療法在治療血液瘤方面未被滿足 醫療需求的巨大潛力以及該療法的可負擔性提高等因素，據Frost & Sullivan預測，按銷售價值計，全球CAR-T市場規 模已從2017年的0.1億美元增至2020年的11億美元，預計全球CAR-T細胞療法市場銷售價值達2030年的218億美元， 2021-2030年的年復合增長率為34.8%。

中國CAR-T細胞藥物上市尚處于起步階段，未來空間廣闊。2021年6月22日，NMPA批準復星凱特產品阿基侖賽注射 液（商品名：奕凱達®）上市，是中國市場獲批的首款CAR-T產品。據Frost & Sullivan預測，2021年中國CAR-T療法 市場規模為2億元，預計2030年上述市場規模將增至289億元，2021-2030年復合增長率為64.4%。

2.交易事件：CAR-T藥物交易持續升溫，行業熱度大幅攀升

近年來CAR-T藥物交易持續升溫，各大藥企通過合作、授權、投資等方式加速進軍CAR-T療法。自從2017年首款 CAR-T藥物上市以來，國內外企業加速布局CAR-T療法，企業間交易頻次逐漸上升，多家龍頭藥企陸續引入處于臨床 早期項目，并與擁有高技術平臺的藥企合作開發CAR-T項目。據醫藥魔方數據統計，2012年至2023年1月，CAR-T相 關交易累計173起，累計首付款19.2億美元，累計總交易金額300.7億美元。

國內外CAR-T上市藥物概況

截至2023年3月共有8款CAR-T產品上市。其中，6款為CD19 CAR-T產品，2款為BCMA CAR-T產品，適應癥主要 集中于血液瘤領域，實體瘤CAR-T尚待突破。 FDA共批準6款CAR-T藥物上市。其中包括諾華的Kymriah，吉利德/凱特的Yescarta、Tecartus，BMS的Breyanzi， BMS/藍鳥生物的Abecma以及楊森/傳奇生物的Carvykti。從最早上市的兩款產品來看，Kymriah和Yescarta銷量在 2018-2020年分別以84.1%和28.7%的復合增速快速增長，2021年銷售額分別增長24%和23%。

3.研發趨勢：從血液瘤到實體瘤，從單靶點到多靶點

CAR-T全球研發管線迅速增長，主要集中于血液瘤領域

CAR-T療法適應癥類型豐富，集中在腫瘤領域：截至2023Q1，全球CAR-T療法1332個在研項目中1290個為腫瘤領 域。其他適應癥類型豐富，包括自身免疫性疾病、重癥肌無力、免疫性血小板減少癥、HIV-1感染、淀粉樣變性、血 管炎、衰老、CMV感染、膜性腎病、造血干細胞移植和A型血友病，但尚無獲批上市項目，且多處于臨床前階段。

CAR-T細胞療法全球研發管線迅速增長，主要集中于血液瘤領域。據Cancer Research Institute數據，截至2022年6 月，全球已有2756條在研細胞治療管線，較2021年的2031條管線增長39.8%。不同類型細胞治療中CAR-T占據主導 地位，2022年較2021年新增282條新管線，同比增長24.5%。細胞療法主要集中于血液瘤治療，實體瘤進展緩慢， 主要源于血液瘤處于均質環境，而實體瘤外部有癌癥相關成纖維細胞產生的致密細胞外基質，能夠捕獲并組織CART細胞穿透腫瘤，阻礙CAR-T細胞浸潤，減弱殺傷活力。CD19、BCMA、CD22等都為血液瘤治療熱門靶點，其中 CAR-T細胞療法占比甚高，以CD19靶點為例，2022年CD19靶點共282條在研管線中，CAR-T療法共263條管線，占 比高達93.3%。

血液瘤靶點：CD19

靶點介紹：CD19是B細胞最可靠的表面生物標志物之一，在大多數B細胞腫瘤中高度保守，可在大多數急性淋巴細 胞白血病，慢性淋巴細胞白血病和B細胞淋巴瘤中表達。成熟B細胞中的CD19表達比未成熟B細胞高3倍，而在造血 干細胞、漿細胞、T 細胞及其他組織中則沒有表達。

作用機制：由于抗體免疫殺傷作用的發揮需要依賴于其他免疫細胞，抗體結合腫瘤表面高表達分子從而激活其他免 疫細胞發揮殺傷作用的機制使CD19分子成為免疫治療的一個重要靶點。CD19抗體對于腫瘤細胞的殺傷作用主要是 通過抗體特異性識別CD19分子，抗原遞呈將T細胞等能殺傷腫瘤細胞的免疫細胞帶到B細胞上從而對正常的和癌變 的B淋巴細胞進行無差別殺傷。

實體瘤靶點： MSLN

靶點介紹：MSLN是一種糖基磷脂酰肌醇（GPI）連接的細胞表面糖蛋白，其最常見的蛋白亞型是一個由622個氨基 酸組成的相對分子質量約71kDa的前體蛋白。

適應癥：MSLN在多種惡性實體瘤中呈現高表達。在大多數癌癥中，MSLN通常過表達在癌細胞表面，少量表達在細 胞質中。在胃癌和肺癌中，MSLN通常在細胞質和細胞表面均呈現過表達。

實體瘤靶點： GPC3

靶點介紹：Glypican 3（GPC3）是一種帶有2條硫酸乙酰肝素（HS）鏈修飾的細胞膜蛋白，在超過70%的肝細胞癌 （HCC）和其他實體瘤如肺鱗狀細胞癌中高表達，但在正常組織包括肝臟中沒有明顯的表達。 作用機制：GPC3在肝細胞癌（HCC）免疫治療中潛力巨大。GPC3蛋白與Wnt蛋白結合，促進Wnt與卷曲蛋白受體 （Frizzled）的結合形成復合物，穩定了下游β-連環蛋白（β-catenin）在胞質內聚集，增強信號強度，進一步上調 細胞核內相關轉錄因子，促進C-myc或其他癌基因表達，使其與GPC3啟動子結合；也有研究發現當GPC3表達提高 后，促進C-myc的表達，兩者形成正反饋信號回路，最終導致HCC的發生與發展。 適應癥：肝癌。

研發趨勢：從單靶點CAR-T邁向多靶點時代

單靶點CAR-T缺點：抗原逃逸是逃避免疫治療的主要潛在機制，單靶點的CAR-T治療后不可避免面臨復發快、復發 率高等問題，強大殺傷力也帶來CRS、脫靶效應等不良反應，同時抗原丟失可能使CAR-T逐漸失效。CAR-T細胞治 療復發/難治急性B細胞淋巴細胞白血病1年累積復發率約50%~60%；實體瘤由于異質性高、靶點特異性不強，脫靶 效應更加顯著，CAR-T攻擊腫瘤細胞時也攻擊正常細胞，造成不必要的器官損害，加之復雜的抑制性腫瘤微環境， CAR-T治療實體腫瘤效能低下，整體有效率只有9%左右。

多靶點CAR-T細胞或是解決這一問題的有效方法。多靶點CAR-T療法，即T細胞同時表達2個或以上受體，兩者各自 發揮功能或協同發揮功能，可一定程度上提高抗原覆蓋率、克服抗原逃逸，提高靶抗原特異性和持久性，一種抗原 丟失后仍能保持腫瘤殺傷能力。