自體CAR-T療法存在的主要挑戰(zhàn)包括哪些？

現(xiàn)階段自體 CAR-T 療法存在的主要挑戰(zhàn)包括以下幾點(diǎn)。

復(fù)發(fā)難治患者已經(jīng)過多線治療，T 細(xì)胞功能障礙或?qū)⒂绊懽泽w CAR-T 療效。患者在選擇接 受 CAR-T 治療前往往已經(jīng)接受過多次化療，前線治療的細(xì)胞毒性導(dǎo)致 T 細(xì)胞數(shù)量下降，可 能難以采集到足夠數(shù)量的外周血 T 細(xì)胞以進(jìn)行 CAR-T 生產(chǎn)。除了 T 細(xì)胞數(shù)量外，后線患者 的 T 細(xì)胞質(zhì)量也難以保證。首先化療暴露可能會導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能受損，繼而影響到 CAR-T 的療效；其次長期處于腫瘤微環(huán)境中可能會導(dǎo)致 T 細(xì)胞功能障礙，效應(yīng)細(xì)胞因子的表達(dá)降 低，抑制性免疫檢查點(diǎn)受體的表達(dá)增加，自體 T 細(xì)胞的耗竭也將削弱 CAR-T 作用。

自體 CAR-T 制備周期長，患者在等待中可能發(fā)生疾病進(jìn)展。作為定制化產(chǎn)品，自體 CART 無法做到現(xiàn)貨式儲備，每個患者在單采血后要等待制備周期結(jié)束才可以進(jìn)行回輸。CART 的制備周期包括生產(chǎn)制備、質(zhì)量控制和放行質(zhì)檢，根據(jù)患者疾病情況不同，細(xì)胞擴(kuò)增的 時間存在較大區(qū)別，通常需要 2~4 周。目前，除新近獲批的二線 LBCL 適應(yīng)癥以外，CART 產(chǎn)品仍主要面向三線及以上患者的治療，病人在等待中出現(xiàn)疾病進(jìn)展的風(fēng)險較高。

生產(chǎn)要求苛刻，質(zhì)檢成本較高，生產(chǎn)成本居高不下。CAR-T 作為一種“living-drug”，在 制備過程中需要保證全程無菌，因此其生產(chǎn)設(shè)施的建設(shè)和運(yùn)營成本高昂。另外，CAR-T 生 產(chǎn)中，需要對關(guān)鍵特性，如細(xì)胞活率、細(xì)胞數(shù)、細(xì)胞表型等進(jìn)行監(jiān)測。對于終產(chǎn)品，也需 進(jìn)行包括一般理化項(xiàng)目、安全項(xiàng)目及有效性項(xiàng)目等全面檢測。對于 off-the-shelf 的抗體藥物， 質(zhì)檢成本會隨著量產(chǎn)分?jǐn)偠档停啾戎伦泽w CAR-T 作為單獨(dú)批次進(jìn)行生產(chǎn)，質(zhì)檢成本 難以分?jǐn)偂＞C上，高成本導(dǎo)致了 CAR-T 產(chǎn)品的高昂定價，限制了患者的可及性。另外，海 外患者輸注 CAR-T 時還需支付高昂的住院費(fèi)用，患者負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重。