映恩生物ADC研發(fā)進(jìn)展如何？

映恩生物布局下一代 ADC，引領(lǐng) ADC 迭代浪潮。

1.DB-1418 海外授權(quán)給 Avenzo，已進(jìn)入臨床階段

DB-1418 為 EGFR 和 HER3 雙靶向 ADC，由完全人源化 EGFRxHER3 雙特異性抗體通過一個(gè) 可裂解連接符與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑有效載荷 P1021 結(jié)合而組成。DB-1418 具有獨(dú)特的「1+1」藥 物形式分子設(shè)計(jì)，與「2+2」藥物形式的雙特異性 ADC 相比，DB-1418 不僅親和力高，而且有更 好的內(nèi)吞性。

DB-1418 同時(shí)與 EGFR 和 HER3 結(jié)合，可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用，與傳統(tǒng)單特異性 ADC 相 比，顯著提高了其治療效果，并且能夠克服傳統(tǒng) EGFR 靶向療法的耐藥性。在臨床前研究中，DB1418 在 6mg/kg 的 NCI-H1975 模型(EGFR++, HER3+)中實(shí)現(xiàn)了 99.32%的腫瘤生長抑制（TGI），顯 著高于 HER3 靶向 ADC 53.88%的 TGI，與奧希替尼聯(lián)合 HER3 靶向 ADC 的抗腫瘤效果是可比 的。 2025 年 1 月 8 日，映恩生物與 Avenzo 達(dá)成合作，Avenzo 獲得了在全球范圍內(nèi)（大中華區(qū)除 外）開發(fā)、制造和商業(yè)化 DB-1418/AVZO-1418 的獨(dú)家權(quán)利。2025 年 5 月 22 日，AVZO-1418/DB1418 的新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，并于 2025 年 7 月 9 日，完成了首位患者給藥。

2.DB-1419 全球首款 B7-H3/PD-L1 雙抗 ADC，已進(jìn)入臨床階段

DB-1419 是全球唯一一款處于臨床開發(fā)階段的 B7-H3xPD-L1 雙特異性 ADC。DB-1419 由人 源化 B7-H3/PD-L1 雙特異性抗體通過一個(gè)可裂解連接符與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(P1003)共價(jià)連接， DAR 值為 8。 DB-1419 具備雙重抗腫瘤作用，不僅可以釋放細(xì)胞毒素直接殺傷腫瘤，而且具備強(qiáng)大的免疫 調(diào)節(jié)作用。在一項(xiàng)臨床前療效對比研究中，B7-H3 ADC 和 PD-1 單抗聯(lián)合療法（單特異性 B7-H3 ADC + 帕博利珠單抗）相比，顯示出可比的腫瘤縮小效果。

2024 年 9 月，映恩生物啟動了 DB-1419 的 I/IIa 期全球臨床試驗(yàn)，旨在評估 DB-1419 在晚期/ 轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及初步抗腫瘤活性，預(yù)計(jì) 2026 年公布初步數(shù) 據(jù)，2027 年完成該試驗(yàn)。

3.DB-2304 有望引領(lǐng)自免領(lǐng)域 ADC 的研發(fā)風(fēng)潮

DB-2304 是一種靶向 BDCA2 的 ADC 候選藥物，設(shè)有新型 BDCA2 靶向抗體，結(jié)合專有的 GR 激動劑有效載荷，DAR 值為 4。DB-2304 是映恩生物首款進(jìn)入臨床階段的自免領(lǐng)域 ADC 藥物，代表 ADC 在自免領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展的重要一步。 SLE 是一種復(fù)雜且以免疫系統(tǒng)失調(diào)為特征的自身免疫性疾病，其會導(dǎo)致大范圍炎癥及組織損 傷。SLE 的關(guān)鍵致病特征是異常產(chǎn)生 IFN-I，這是一種在驅(qū)動自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用的 信號分子，包括自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的成熟與分化、促進(jìn)抗體產(chǎn)生及增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。 IFN-I 的過量及持續(xù)產(chǎn)生主要受 pDC 的過度激活所導(dǎo)致。作為在 pDC 上呈特異性表達(dá)的經(jīng)驗(yàn)證靶 點(diǎn)，BDCA2 過量產(chǎn)生 IFN-I 在 SLE 發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，使得靶向 BDCA2 的 ADC 有望用于治 療 SLE。

代表 ADC 在自免領(lǐng)域創(chuàng)新發(fā)展的重要一步。 SLE 是一種復(fù)雜且以免疫系統(tǒng)失調(diào)為特征的自身免疫性疾病，其會導(dǎo)致大范圍炎癥及組織損 傷。SLE 的關(guān)鍵致病特征是異常產(chǎn)生 IFN-I，這是一種在驅(qū)動自身免疫反應(yīng)中發(fā)揮著核心作用的 信號分子，包括自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的成熟與分化、促進(jìn)抗體產(chǎn)生及增強(qiáng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答的產(chǎn)生。 IFN-I 的過量及持續(xù)產(chǎn)生主要受 pDC 的過度激活所導(dǎo)致。作為在 pDC 上呈特異性表達(dá)的經(jīng)驗(yàn)證靶 點(diǎn)，BDCA2 過量產(chǎn)生 IFN-I 在 SLE 發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要，使得靶向 BDCA2 的 ADC 有望用于治 療 SLE。

映恩生物于 2024 年 10 月在澳大利亞啟動 DB-2304 針對健康成人的 I 期研究，且已獲得 FDA 及中國藥監(jiān)局有關(guān) DB-2304 的 IND 批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)于 2026 年完成 DB-2304 的 I 期全球臨床試驗(yàn)，通 過單獨(dú)的方案，分別評估健康志愿者的單次遞增劑量及 SLE/CLE 患者的多次遞增劑量。根據(jù)臨床 進(jìn)展，有望于 2025 年在 SLE 患者中實(shí)現(xiàn)概念驗(yàn)證，并于 2026 年將首位患者納入 DB-2304 的 II 期 臨床試驗(yàn)。

4.DUPAC 的新型載荷有望解決 Dxd 耐藥的問題

映恩生物正構(gòu)建 DUPAC 平臺，開發(fā)優(yōu)于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物且具有新型作用機(jī)制的連接子－ 有效載荷復(fù)合物，以應(yīng)對越來越多的耐藥性及難以治療的腫瘤。DUPAC 平臺的新型有效載荷 P5142，同樣是一種 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑，與 Dxd 的作用機(jī)制不同，在各種癌癥類型細(xì)胞中被檢測出抗增殖活性，有望解決毒素是 Dxd 的 ADC 耐藥后的治療問題。