映恩生物ADC管線布局分析

公司 ADC 管線布局 HER2、TROP2、H7-H3、HER3 等靶點，覆蓋 NSCLC、SCLC、BC 等 多個腫瘤，具有廣闊的開發(fā)價值。

1. DB-1303（HER2 ADC）：子宮內(nèi)膜癌有望 25 年向 FDA 遞交上市申請，2L+ HER2 低表達乳腺癌全球進度前二，全球峰值有望達到 20 億美元

DB-1303 是公司自研的處于注冊性臨床階段的 HER2 ADC，針對子宮內(nèi)膜癌（EC）、乳 腺癌（BC）等靶向 HER2 癌癥進行研發(fā)。DB-1303 采用穩(wěn)定的可裂解連接子以及專有的 基于拓撲異構(gòu)酶抑制劑的有效載荷設(shè)計，旨在降低脫靶毒性并增強抗腫瘤活性，包括 旁觀者效應(yīng)。DB-1303 的設(shè)計特點，有望覆蓋 HER2 高表達和低表達患者，成為 HER2 表達晚期實體瘤患者的新治療選擇。 DB-1303 目前正在進行多項注冊性臨床研究： 1）2L+ HER2 表達 EC：首發(fā)適應(yīng)癥，獲得美國 FDA 授予的快速通道和突破性療法認 定，以及 CDE 授予的突破性療法認定，用于治療在接受免疫檢查點抑制劑治療時或治 療后出現(xiàn)疾病進展的晚期 EC 患者。公司 2023 年 9 月啟動了針對 HER2 表達 EC 的潛在 注冊研究（NCT05150691），最快在 2025 年向 FDA 提交加速批準(zhǔn)，公司預(yù)計于 2025 年啟動確認性 III 期臨床試驗（NCT06340568）。2）HR+/HER2 低表達 BC：全球試驗（NCT06018337）正在推進中，預(yù)計 2028 年完成。 3）2L+ HER2+ BC：中國試驗（NCT06265428），計劃 2025H2 向 CDE 遞交 BLA。 HER2 ADC 競爭格局較為激烈，公司適應(yīng)癥布局具備差異化優(yōu)勢。截至 2025 年 5 月， 美國共有兩款 HER2 ADC（Enhertu 和 Kadcyla）獲批。國內(nèi)除了 Enhertu 和 Kadcyla，榮 昌生物的 HER2 ADC 維迪西妥單抗也已經(jīng)獲批。 截至 25 年 4 月，有三款 HER2 ADC（Enhertu、Kadcyla 和維迪西妥單抗）正處于全球多 中心臨床試驗（MRCT）階段的 III 期臨床開發(fā)或更后階段。在這些 HER2 ADC 中，DB1303 是全球臨床開發(fā)中最領(lǐng)先的、用于治療不同 HER2 表達水平 EC 的 HER2 ADC，同 時在治療 HER2 低表達 BC 的適應(yīng)癥上進度領(lǐng)先，具有拓展至其他腫瘤適應(yīng)癥的潛力。 DB-1303 在一系列腫瘤（包括 BC、EC、卵巢癌（OC）、結(jié)直腸癌（CRC）及食管癌中 均觀察到 DB-1303 的抗腫瘤活性，并得到了來自美國、中國和澳大利亞患者的全球臨 床數(shù)據(jù)支持。公司已于 2023 年與 BioNTech 建立全球戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，以加速 DB1303 開發(fā)并最大化其全球價值。

1.1 臨床前數(shù)據(jù)體現(xiàn) DB-1303 安全性好和治療窗口寬

DB-1303 由人源化抗 HER2 IgG1 單克隆抗體（BAT0606）通過含馬來酰亞胺四肽 （GGFG）的可裂解連接子與 DNA 拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑（P1003）共價連接而成。P1003 屬于 exatecan 衍生物，從專利結(jié)構(gòu)分析，P1003 基于 Dxd 結(jié)構(gòu)進行改造，效力相對于 Dxd 更溫和，有望帶來安全性提升。 DB-1303 在臨床前研究結(jié)果顯示出與 Enhertu 相比的安全性優(yōu)勢。第 34 屆 EORTC-NCIAACR 公布臨床前數(shù)據(jù)顯示，DB-1303 在食蟹猴中的最高非嚴(yán)重毒性劑量（HNSTD）為 80mg/kg，而 Enhertu HNSTD 為 30mg/kg。DB-1303 在給藥期和恢復(fù)期的猴子中未觀察 到 Enhertu 表現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎。

1.2 EC 是全球最常見的婦科癌癥之一，發(fā)病人數(shù)增長最快的癌癥之一

2023 年全球 EC 新發(fā)患者 40.2 萬人。報告顯示，HER2 過度表達占 EC 病例總數(shù)的 17% 至 30%，HER2 低表達占 EC 病例總數(shù)的 47%至 53%。 在中國及美國，HER2 表達的子宮內(nèi)膜癌（EC）主要治療方案包括紫杉類化療、HER2 單抗以及免疫治療（如 PD-(L)1 抑制劑）。目前 EC 的治療方案仍存在顯著局限性。對 于不適合進行全子宮切除術(shù)的患者，傳統(tǒng)藥物治療可能帶來較大的副作用。此外，仍 有相當(dāng)比例的患者在一線治療后發(fā)展為晚期或復(fù)發(fā)性疾病，且對二線或三線治療的反 應(yīng)有限。 DB-1303 在 HER2 低表達（IHC 1+/2+）及 HER2+患者中均展現(xiàn)出抗腫瘤活性，有望覆 蓋超過 70%的 EC 患者群體。目前，全球僅有一款 HER2 ADC 獲批用于治療 EC （ENHERTU 獲批治療 HER2+實體瘤），且僅適用于約 17-30%的 HER2+（IHC 3+）患 者。根據(jù) Frost & Sullivan，約 47-53%的 EC 患者為 HER2 低表達，治療選擇極其有限。 DB-1303 在晚期/轉(zhuǎn)移性 EC 患者中顯示出良好的抗腫瘤活性，疾病控制效果較好。公 司與 BioNTech 合作完成潛在注冊性研究的患者入組，并計劃于 2025 年啟動確認性 III 期臨床試驗，并向 FDA 提交加速批準(zhǔn)。DB-1303 在該適應(yīng)癥已獲得美國 FDA 授予的快 速通道和突破性療法認定。根據(jù)之前劑量遞增及擴展研究的初步結(jié)果，截至 2023 年 5 月 8 日，共有 17 名患者可評估其緩解情況。 根 據(jù) RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)， 10 名患者 （58.8%）出現(xiàn)部分腫瘤客觀緩解。在接受 7mg/kg 和 8mg/kg 劑量的患者中，ORR 分 別為 50.0%和 61.5%?？?DCR 為 94.1%。安全性方面，DB-1303 顯示出可控的安全性。 未發(fā)生導(dǎo)致死亡或停藥的治療相關(guān)不良事件（TEAE）。未發(fā)生特別關(guān)注的不良事件 （AESI），也未從劑量遞增中觀察到劑量限制性毒性（DLT）。在晚期或轉(zhuǎn)移性子宮 內(nèi)膜癌患者中（包括漿液性癌及癌肉瘤亞型），DB-1303 展現(xiàn)出出色抗腫瘤活性和疾 病控制效果。

1.3 乳腺癌（BC）是全球第二大癌癥類型，DB-1303 在 HER2 低表達 BC 治療上 進度領(lǐng)先

2023 年全球 BC 發(fā)病人數(shù)約為 240.8 萬例，中國約為 36.5 萬例。HER2 在約 70%的 BC 病例中表達，其中 HER2 陽性患者（IHC 3+或 IHC 2+/ISH+）占比約 15%~30%，HER2 低 表達患者（IHC 2+/ISH-或 IHC 1+）占比 45%~55%，HER2 無表達（IHC 0）占比 15%~40%。目前僅有兩款 HER2 ADC 獲批治療 BC。Kadcyla 和 Enhertu 是僅有的兩款在 美國和中國均獲批用于 BC 的 HER2 ADC。 ADC 療法已成為 HER2+ BC 治療的重要組成部分。在中國，HER2+乳腺癌的治療通常根 據(jù)三類患者類型進行分類：曲妥珠單抗敏感患者、曲妥珠單抗耐藥患者及 TKI 耐藥患 者。HER2 ADC 在曲妥珠單抗耐藥患者或 TKI 耐藥患者治療中獲得指南推薦。在美國， 對于符合 HER2 單抗治療條件的 HER2+乳腺癌，一線治療包括紫杉類化療聯(lián)合帕妥珠 單抗和曲妥珠單抗（HER2 單抗），二線方案包括 Enhertu。三線或以上治療推薦使用 妥卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和卡培他濱等聯(lián)合療法，以及 Kadcyla。 HER2 ADC 雖然已經(jīng)獲批，但仍然存在獲得耐藥性的風(fēng)險，以及存在對長期使用更安 全療法的需求。Kadcyla 等 HER2 ADC 帶有 FDA 針對肝臟、心臟及胚胎－胎兒毒性發(fā)布 的黑框警告，顯示出 HER2 ADC 安全性的提升的空間。DB-1303 正在探索作為 HER2+乳 腺癌的潛在二線（或以上）治療方法，并與帕妥珠單抗聯(lián)合用于該患者群體一線治療 的潛力。

對于 HR+/HER2- BC 患者，ADC 療法正逐步在內(nèi)分泌治療耐藥后的晚期治療中占據(jù)重 要位置。在中國，對于未接受過 CDK4/6 抑制劑治療的 HR+/HER2 低表達 BC 患者，內(nèi) 分泌治療（ET）聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑為 I 級治療方案。對于 CDK4/6 抑制劑經(jīng)治患者， ADC 療法如 Enhertu（HER2 ADC）、化療以及 ET 為基礎(chǔ)的其他療法為 II 級治療方案。 Trodelvy（TROP2 ADC）為 III 級治療方案。對于 HR-/HER2 低表達患者，化療聯(lián)合/不聯(lián) 合免疫療法為一線治療方案，Enhertu（HER2 ADC）和 Trodelvy（TROP2 ADC）為后續(xù) 治療選擇。

在美國，ET 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑為 HR+/HER2 低表達 BC 患者一線治療方案。二線方案 根據(jù)患者驅(qū)動基因突變狀態(tài)選擇，包括阿培利司、奧拉帕利等靶向治療，以及 SERD 藥物艾拉司群、HER2 ADC Enhertu（根據(jù) DESTINY-Breast06 結(jié)果，Enhertu 已經(jīng)獲批 ET 聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑后線，化療前線治療）等?；熞灿糜诔霈F(xiàn)急性器官衰竭或疾病 快速進展患者的 2L+治療。Enhertu（HER2 ADC）和 Trodelvy（TROP2 ADC）、DS-1062 （TROP2 ADC）用于 3L+治療。 對于HR-/HER2低表達BC患者，化療聯(lián)合/不聯(lián)合K藥為一線治療方案，Enhertu（HER2 ADC）和 Trodelvy（TROP2 ADC）為后續(xù)治療選擇。

HER2 低表達 BC 目前的治療方案存在顯著局限性。芳香酶抑制劑和選擇性雌激素受體 降解劑等 ET 是中、美國晚期 HER2 低表達 BC 標(biāo)準(zhǔn)一線和二線治療方案的基礎(chǔ)。然而， 使用 ET 后的復(fù)發(fā)率約為 40-50%。可用于復(fù)發(fā)患者的有效治療方案有限，因此對有效 的非內(nèi)分泌治療方案存在迫切需求。 乳腺癌低表達市場空間廣闊，目前 ADC 中僅 Enhertu 獲批 2L+ HER2 低表達 BC 適應(yīng) 癥。Enhertu 采用喜樹堿衍生物為毒素，在 HER2 低表達 BC 患者中亦展現(xiàn)出優(yōu)異的治 療效果，打破了傳統(tǒng) HER2 靶向治療僅適用于 HER2 高表達患者的局限性。HER2+ BC 患 者占 BC 患者總數(shù)不到三分之一，HER2 低表達或無表達 BC 患者群體存在巨大未滿足 需求。截至 2025 年 4 月，僅有 Enhertu 獲批用于治療 HER2 低表達 BC，且僅適用于既 往接受過化療或在化療后六個月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者（3L+ HR+/HER2 低表達 BC）。獲批基于 DESTINY-Breast04 研究，結(jié)果顯示 Enhertu 顯著提高了 HR+/HER2 低表達乳腺癌患者的 mPFS（10.1 個月 vs. 5.4 個月）和 mOS（23.9 個月 vs. 17.5 個月）。在 HR-/HER2 低表 達患者中，mPFS（8.5 個月 vs. 2.9 個月）和 mOS（18.2 個月 vs. 8.3 個月）均顯著提 高。HR+/HER2 低表達/超低表達晚期乳腺癌的二線治療適應(yīng)癥獲批，Enhertu 在 HR 陽 性低 HER2 晚期乳腺癌的應(yīng)用將前移到化療之前。在 HR+/HER2 低表達晚期乳腺癌的二 線治療 DESTINY-Breast06 三期臨床中，相較于卡培他濱或紫杉醇等化療療法，Enhertu 的中位 PFS 從 8.1 個月提高到 13.2 個月，疾病進展風(fēng)險降低了 38%。2025 年 1 月 27 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 Enhertu 用于治療在接受一種或多種內(nèi)分泌治療后疾病出現(xiàn)進展， HR+/HER2 低表達晚期乳腺癌的 2L 治療（2L+ HR+/HER2 低表達 BC），有望將潛在適用 人群進一步擴展至 90%的晚期乳腺癌患者群體，DS-1303 將在 2L+ HER2 低表達 BC 適 應(yīng)癥和 Enhertu 展開競爭。

根據(jù)第一三共財報，23 年 Enhertu 全球銷售額約為 28 億美元（以日元/美元=140.5 計 算，年平均匯率），24 年 Enhertu 全球銷售額約為 36 億美元（以日元/美元=151.3 計 算，年平均匯率，下同），放量迅速。24 年 Enhertu 在美國 BC 適應(yīng)癥銷售額約 14.9 億美元，其中約 38%的銷售額來自 HER2 低表達 BC 適應(yīng)癥（約 5.7 億美元）。第一三 共預(yù)計 Enhertu 在 2026 年全球銷售額或?qū)⒎?，超過 75 億美金。

DB-1303 在 2L+ HER2 低表達 BC 患者中，顯示出初步的抗腫瘤活性和良好安全性。DB1303 正在針對未接受化療治療（2L+）的 HR+/HER2 低表達轉(zhuǎn)移性 BC 患者進行開發(fā)， III 期全球注冊性臨床試驗（NCT06018337，類似 Enhertu DESTINY-Breast06 入組線數(shù)） 的首位患者給藥已于 2024 年 1 月完成。此前 DB-1303 治療晚期/轉(zhuǎn)移性實體瘤的 I/IIa 期全球臨床試驗結(jié)果顯示，I 期劑量遞增研究的初步結(jié)果，在既往接受過大量治療的 HER2 表達實體瘤患者中觀察到了良好的抗腫瘤活性。未經(jīng)確認的 ORR（uORR）為 44.2%，DCR為88.5%。23名患者有客觀部分腫瘤反應(yīng)，其中13例HER2+乳腺癌（BC） （50.0%，13/26，包括 5 例腦轉(zhuǎn)移患者[55.6%，5/9]），5 例 HER2 低表達 BC（38.5%， 5/13），2 例結(jié)直腸癌（66.7%，2/3），1 例子宮內(nèi)膜癌（33.3%，1/3），1 例食道癌 （50.0%，1/2），以及 1 例卵巢癌（50.0%，1/2）。在所有患者中，DCR 為 88.5% （46/52）；對于 HER2+BC 和 HER2-low BC 患者，DCR 分別為 96.2%（25/26）和 84.6% （11/13）。

安全性方面，DB-1303 耐受性良好，且所有不良事件（AE）均可控。惡心、嘔吐、脫 發(fā)事件發(fā)生率低，血液毒性較小。截至 2023 年 1 月 13 日，在劑量遞增期間，所有六 個劑量水平均未發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT），且未發(fā)生與死亡相關(guān)的治療相關(guān)不良 事件（TEAE）。

2. DB-1311（B7-H3 ADC）：海外進度前三，一線 SCLC 等適應(yīng)癥進度全球第一， CRPC 數(shù)據(jù)具備 BIC 潛力，全球峰值有望達到 10 億美元

B7-H3 是多個瘤種廣泛表達的癌癥治療靶點。B7-H3 是一種跨膜蛋白，B7-H3 有兩種亞 型：4IgB7-H3、2IgB7-H3。4IgB7-H3 由兩對串聯(lián)重復(fù)的 IgV 樣和 IgC 樣結(jié)構(gòu)域組成，而 2IgB7-H3 則由一對 IgV 樣和 IgC 樣結(jié)構(gòu)域組成。人類免疫細胞和癌細胞上表達的主要亞 型是 4IgB7-H3，正常細胞表達 2IgB7-H3。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3 在多種癌癥類型的腫瘤細 胞中都存在過度表達，包括肺癌、前列腺癌和食管癌等。在小細胞肺癌中，大約 65% 的患者腫瘤中都呈現(xiàn) B7-H3 高表達的現(xiàn)象。 全球尚無獲批準(zhǔn)的 B7-H3 靶向療法（包括 ADC）。目前有六款 B7-H3 ADC 正在開展全 球多中心臨床試驗（其中 DB-1311 海外進度前 3）。通過與 BioNTech 的合作，公司正 積極推進一項全面的臨床開發(fā)計劃（作為單藥療法及聯(lián)合療法），作為 DB-1311 協(xié)議 的一部分，映恩生物有權(quán)行使 DB-1311 在美國市場的共同開發(fā)成本和利潤/損失共享選 擇權(quán)，以及在美國市場的共同推廣選擇權(quán)。

DB-1311 是全球臨床進度領(lǐng)先的 B7-H3 ADC。DB-1311 通過結(jié)合腫瘤細胞中過度表達的 特定 4IgB7-H3，表現(xiàn)了出色的選擇性（超過 1000 倍選擇性，高于同類競品），結(jié)合其 高效有效載荷、穩(wěn)定的連接子及 Fc 端沉默的單抗，可能使其具有良好的安全性及廣闊 的治療窗口。2024 年，F(xiàn)DA 授予 DB-1311 治療晚期/不可切除或轉(zhuǎn)移性 CRPC 患者的快 速通道認定，以及治療食管鱗癌（ESCC）和 SCLC 的孤兒藥資格認定。

2022 年全球肺癌新發(fā)患者 250 多萬例，其中，小細胞肺癌（SCLC）患者約占所有肺癌 病例的 15%。2020 年全球 SCLC 新發(fā)患者 33 萬，中國 SCLC 新發(fā)約 12 萬。SCLC 分為局 限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC），約 30%的患者確診時處于局限期，手術(shù)、放化 療是標(biāo)準(zhǔn)治療手段，mOS 約為 16-24 個月，5 年生存率約 25%。其余約 70%患者處于 廣泛期，廣泛期 SCLC 平均 5 年生存率不足 5%。 化療仍是 SCLC 的主要治療手段。然而，SCLC 患者常常會對化療產(chǎn)生耐藥性，且疾病 通常在一年內(nèi)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā) SCLC 患者往往預(yù)后較差，且可供選擇的治療方案有限。盡 管 PD-(L)1 抑制劑等免疫療法亦被推薦作為 ES-SCLC 患者的一線治療方案，但 SCLC 患 者對于更有效的新療法的需求仍未得到滿足。目前 ES-SCLC 的 1L 治療 SOC：1）依托泊 苷+鉑類（EP 方案）的 1 年 PFS 率僅為 6%，患者 mOS 僅為 8.8-10.4 個月。2）免疫+化 療的治療方案，mPFS 低于 6 個月，mOS 在 12.3-15.5 個月之間。3）抗血管生成+免疫 +化療方案（貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+EC 方案）mPFS 達 6.9 個月，mOS 達 19.3 個月。 2L 患者以化療（如拓撲替康）為主，拓撲替康的 ORR 不超過 25%，中位 OS 在 6-9 個 月之間。3L 及以上患者推薦抗血管生成治療。

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）是一種晚期前列腺癌。CRPC 患者盡管通過激素治療使 睪酮水平降低，但前列腺癌仍在生長或擴散。B7-H3 在約 93%的 CRPC 病例中表達。 2023 年，全球 B7-H3 過度表達的 CRPC 新發(fā)患者人數(shù)約 18.3 萬人。轉(zhuǎn)移性 CRPC （mCRPC）是一種更難治療的晚期亞型。2023 年，全球 mCRPC 新發(fā)患者人數(shù)約 20.4 萬人，國內(nèi) mCRPC 新發(fā)患者人數(shù)約 5.1 萬人。 DB-1311 在 SCLC 以及 mCRPC 中已經(jīng)展現(xiàn)初步抗腫瘤活性和可控安全性，也在探索在 頭頸鱗癌（HNSCC）、肝細胞癌（HCC）、膽道癌（CC）及黑色素瘤中的治療潛力。 DB-1311 有望 25 年進入海外 Pivotal 研究階段，重點推進 1L SCLC 聯(lián)合療法。DB-1311 正在探索治療 2L+ SCLC，以及重點推進聯(lián)合治療前線 SCLC。針對 mCRPC，公司正在研 究 DB-1311 作為 mCRPC 患者的潛在 2L+治療方法，并具備拓展至一線治療的聯(lián)合治療 潛力。2025 年，BioNtech/映恩已經(jīng)開展臨床探索 DB-1311 聯(lián)合 BNT327（PDL1/VEGF）在肺癌中的潛力（NCT06892548）。 2024 年 ESMO，BioNtech 和映恩公布了 DB-1311 首次臨床數(shù)據(jù)（I/IIa 期）。DB-1311 在 SCLC、CRPC 以及多種其他實體瘤患者中顯示出出色的抗腫瘤活性和可控的安全性。截 至 2024 年 09 月 27 日，研究共入組 277 例實體瘤患者，腫瘤類型包括但不限于 SCLC、 NSCLC、CRPC 以及 HNSCC，美國和澳大利亞共入組 130 例，約占 47%。 1）SCLC 患者中（n=73），uORR 為 56.2%，DCR 為 89.0%。絕大部分 SCLC 患者接受了 6mg/kg 和 9mg/kg DB-1311/BNT324 治療，兩組之間 uORR 無明顯差異，分別為 54.5% 和 58.8%。在 9mg/kg 劑量水平下，既往接受過免疫治療、但未接受過拓撲異構(gòu)酶 I 抑 制劑治療的 SCLC 患者中，uORR 為 70.4%；2）NSCLC 患者中，大部分為非鱗癌 （n=41），uORR 為 22.0%；鱗癌患者（n=25），uORR 為 16.0%；3）CRPC 患者中 （n=32），DB-1311 顯示出早期抗腫瘤活性，uORR 為 28.0%，DCR 為 92.0%；影像學(xué) 無進展生存期（“rPFS”）數(shù)據(jù)尚未成熟，中位 rPFS 為 7.2 個月，6 個月的 rPFS 率為 94.7%；4）其他瘤種中，如宮頸癌（n=4）、肝細胞癌（n=12）、頭頸部鱗癌（n=3） 和黑色素瘤（n=11），DB-1311/BNT324 同樣表現(xiàn)出一定的抗腫瘤活性，uORR 分別為 75.0%、25.0%、100.0%和 36.4%。 安全性方面，DB-1311 在所有接受治療的腫瘤患者中（n=277）表現(xiàn)出可管理的安全 性。最常見的 TRAE 為惡心、中性粒細胞計數(shù)降低、貧血、白細胞計數(shù)降低、食欲降 低和血小板計數(shù)低。

非頭對頭 SCLC 數(shù)據(jù)來看，B7-H3 幾款 ADC 藥物的初步臨床結(jié)果處于同一水平，第一三 共、翰森制藥和宜聯(lián)生物進度較為領(lǐng)先，已經(jīng)進入 III 期。未來 B7-H3 ADC 有可能面臨 DLL-3 ADC 的競爭。

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）數(shù)據(jù)展現(xiàn)同類最佳（BIC）潛力，單藥 PFS 和核藥接 近。2025 ASCO 大會，DB-1303 單藥治療 3L+ CRPC 患者（NCT05914116，I/IIa 期）， ORR 率 27.9%，DCR 率 95.3%，mrPFS 8.3 個月，其中在 Lu-177 核藥療法經(jīng)治患者中， ORR 率 25.0%，DCR 率 100%。安全性可控，TRAEs 發(fā)生率 86.2%，TRAEs （≥grade 3） 發(fā)生率 40.0%。非頭對頭對比其他療法在 mCRPC 數(shù)據(jù)，DB-1303 在患者基線更后線 （3L+，28%患者經(jīng)過≥5L 治療）情況下，I/IIa 期的 mPFS（8.3 個月）優(yōu)于競品第一三 共的 DS-7300 表現(xiàn)，和核藥 pluvicto 聯(lián)合 SOC 療法的 PFS 接近。建議關(guān)注更大樣本量 以及更成熟的數(shù)據(jù)表現(xiàn)，如果能保持 PFS，有望憑借更低成本、便利性搶占核藥市 場。

3. DB-1310（HER3 ADC）：目前處于 I/IIa 期臨床階段，海外進度前二，國內(nèi)進度前 四，公司擁有全球權(quán)益

HER3 在癌癥中過度表達并促進腫瘤耐藥性。HER3 是 HER 家族的一員，細胞內(nèi)酪氨酸 激酶活性極弱，HER3 單體的過表達或突變基本不會導(dǎo)致下游信號的傳導(dǎo)，其主要與 EGFR 或 HER2 形成異源二聚體，激活下游通路。在多種實體瘤（前列腺癌、膀胱癌和 乳腺癌）中均發(fā)現(xiàn) HER3 表達，約 83%的原發(fā)性 NSCLC 和 90%的晚期 EGFR 突變腫瘤在 接受 EGFR-TKI 治療后表達 HER3，說明在 EGFR TKI 耐藥的 NSCLC 中，HER3 代償性表達 結(jié)合 EGFR 發(fā)揮 EGFR 的效果。 截至 2025 年 5 月，全球及中國均無獲批的 HER3 靶向療法（包括 ADC），有四款 HER3 ADC 候選藥物正在進行全球 MRCT。

DB-1310 具備高度內(nèi)吞能力，可將毒素直接傳遞到 HER3 表達的癌細胞，造成腫瘤殺 傷。HER3 ADC 有望覆蓋廣泛的患者群體，克服對標(biāo)準(zhǔn)療法的耐藥性。DB-1310 是一種 HER3 靶向 ADC，其設(shè)計采用高效拓撲異構(gòu)酶 I 抑制劑有效載荷 P1021、含四肽的可裂 解連接子及新型人源化抗 HER3 IgG1 單克隆抗體。在臨床前研究中，與帕曲妥單抗 （U3-1402 所使用的抗體）相比，DB-1310 的單抗對 HER3 表現(xiàn)出更高的親和力，并且 更有效地內(nèi)吞。

U3-1402 的血液學(xué)毒性較大，爬坡劑量受到限制。DB-1310 采用差異化的 P1021 作為 payload，同時 linker 和 payload 之間加入 spacer，血液中 free payload 更少，有望降低 血液學(xué)毒性。

DB-1310 采用差異化臨床推進策略，目前正在探索 EGFRm NSCLC、KRASm NSCLC、 BC、CRPC、HNSCC、ESCC 及膽道癌（BTC）。 EGFR 突變型 NSCLC 患者 TKI 耐藥后市場競爭較為激烈。2023 年，全球 NSCLC 新發(fā)患 者數(shù)量 217 萬人，中國 NSCLC 新發(fā)患者數(shù)量 93 萬人。全球每年約有 70 萬新增 EGFR 突變 NSCLC 患者，EGFR 突變在亞洲人群比例較高，超過 50%，西方人群中 NSCLC 的 EGFR 突變率為 10%。在中國和美國，EGFR 突變型 NSCLC 患者的一線治療包括 TKI，如 阿法替尼、厄洛替尼、達克替尼、吉非替尼和奧希替尼。然而，大多數(shù)患者最終都會 出現(xiàn)耐藥性，且復(fù)發(fā)的中位時間發(fā)生在接受 TKI 治療后的約 9 至 14 個月。 對于接受 TKI 治療失敗的患者，目前已經(jīng)獲批 PD-1 四藥聯(lián)合方案、PD-1/VEGF 雙抗聯(lián) 合化療、EGFR/c-Met 雙抗聯(lián)合方案等，TROP2 ADC、EGFR/HER3 ADC 等療法正在積極 探索。大多數(shù) HER3 ADC 競品在探索 2L/2L+單藥療法。DB-1310 和奧希替尼聯(lián)合療法對 比奧希替尼或其他三代 TKI 治療耐藥 EGFRm NSCLC 患者，并有希望探索一線療法。目 前 DB-1310 正在中、美招募患者參加聯(lián)合療法的全球 I 期劑量遞增試驗。 DB-1310 有望成為 KRASm NSCLC 治療新選擇：NSCLC 患者中 KRAS 突變發(fā)生率約 30%。 KRAS 突變型 NSCLC 患者通常在接受 KRAS TKI 治療后出現(xiàn)快速疾病進展（約 50%的患者 在治療后 12 周內(nèi)出現(xiàn)疾病進展），而產(chǎn)生耐藥的患者在后續(xù)治療選擇上嚴(yán)重受限， KRAS 抑制劑+SHP2 抑制劑、KRAS 抑制劑+MET 抑制劑、免疫聯(lián)合化療等治療方法在進 行探索。

目前尚無 HER3 ADC 候選藥物專門靶向 KRAS 突變型 NSCLC 的全球注冊性臨床試驗， DB-1310 的 I/IIa 期全球臨床試驗中觀察到 KRAS 突變型 NSCLC 患者的初步療效，包括 在劑量擴增階段觀察到部分緩解。 DB-1310 正在探索對 HER2 陽性乳腺癌患者（包括既往接受 Enhertu 治療的患者）的治 療潛力。2023 年，全球乳腺癌新發(fā)患者數(shù)量 248 萬人，約 18%~43%的患者出現(xiàn) HER3 過表達。只有約 60%~85%的乳腺癌患者為 HER2 陽性，其他 HER2 陰性患者對 HER2 靶 向治療反應(yīng)有限。此外，HER2 陽性乳腺癌常常伴隨 HER3 的共同表達和激活。抑制 HER2 可能導(dǎo)致 HER3 的補償性上調(diào)或激活，這可能會限制 HER2 靶向治療的療效，包 括如 Enhertu 等 HER2 ADC。這兩個受體之間的反饋回路突顯了開發(fā) HER3 靶向治療的 重要性，以克服對 HER2 靶向治療的潛在耐藥性。 第一三共初步驗證了 HER3 ADC 在 BC 治療的潛力。2024 年 ESMO-II 期臨床 ICARUSBREAST01（NCT04965766）探索 HER3-DXd 在經(jīng) CDK4/6 抑制劑和一線化療后進展的 HR+/HER2- BC 的療效和安全性，結(jié)果顯示，cORR 為 53.5%，CBR 為 63.6% ，中位 PFS 為 9.4 個月，中位 DOR 為 8.7 個月，≥3 級 AE 發(fā)生率為 55.6%，常見的 TRAE 是消化道 反應(yīng)（惡心、腹瀉），6 個患者出現(xiàn) ILD（5 個 G1,1 個 G2）。非頭對頭對比 Dato-dxd III 期結(jié)果，相同治療線數(shù)，Dato-dxd 治療組中位 PFS 為 6.9 個月，mOS 為 18.6 個月， ORR 為 36%。 DB-1310 在探索作為既往接受過 Enhertu 治療的 HER2+乳腺癌患者治療方法。DB-1310 已在多種乳腺癌亞型中（包括既往接受Trodelvy治療的TNBC患者）顯示出療效信號。 由于 HER3 在耐藥性中的作用以及 HER2 通路的協(xié)同作用，DB-1310 有望在治療 HER2 陽性乳腺癌患者（包括既往接受 Enhertu 治療的患者）中體現(xiàn)潛力。 DB-1310 的 I/IIa 期臨床試驗初步數(shù)據(jù)顯示良好的縮瘤效果和安全性。在 I/IIa 期臨床試 驗的 I 期劑量遞增隊列中（單藥），DB-1310 顯示出對既往標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的晚期或轉(zhuǎn)移 性 EGFR 突變型 NSCLC 患者具有縮小腫瘤的效果。在 EGFR 突變型 NSCLC 患者中，截至 2024 年 5 月，1.5 至 5.5mg/kg 劑量水平下的 uORR 和 DCR 分別達到 39%和 94.4%； 4.5mg/kg 劑量下分別達到 50%和 100%；5.5mg/kg 劑量下則分別達到 100%和 100%。 安全性方面，TEAE 的發(fā)生率為 91.2%，3 級或以上 TEAE 的發(fā)生率為 29.8%。TRAE 的發(fā) 生率為 80.7%，3 級或以上 TRAE 的發(fā)生率為 19.3%。觀察到最常見的 TRAE 為中性粒細 胞減少（29.8%）、惡心（28.1%）、貧血（26.3%）、血小板減少（24.6%）及白細胞 減少（21.1%）。

公司正在快速推進 DB-1310 治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的 I/IIa 期臨床， 2025 ASCO 公布 IIa 期擴增隊列的中期數(shù)據(jù)：截至 2025 年 1 月 17 日，123 例患者在 I 期研究中入 組并接受 DB-1310 單藥治療（NSCLC 占 65.0%，EGFRm NSCLC 占 37.4%；腦轉(zhuǎn)移患者占 17.1%），既往全身治療線數(shù)的中位值為 3 線（范圍：1-11 線）。在 42 例可進行療效 評估的 EGFRm NSCLC 患者中，92.9%曾接受過第三代 EGFR TKI 治療。未確認 ORR 率為 25.5%，EGFRm NSCLC 的 ORR 率為 35.7%。mPFS 總體為 5.4 個月，EGFRm NSCLC 患者 為 7.0 個月。30.9%患者發(fā)生 3 級或以上 TRAE 事件，5.7%患者出現(xiàn)藥物相關(guān)嚴(yán)重不良 事件（SAE）。未報告因不良事件導(dǎo)致的死亡病例。

4. DB-1305（TROP2 ADC）：目前處于 II 期臨床階段，海外進度前五，全球銷售峰值 有望達到 10 億美元

TROP2 在多個瘤種中異常表達。TROP2（滋養(yǎng)細胞表面抗原 2）是一種跨膜糖蛋白， 在不同類型的實體瘤中廣泛表達，包括在 HR 陽性、HER2 低表達或陰性的乳腺癌中。 宮頸癌（CC）、三陰乳腺癌（TNBC）和尿路上皮癌（UC）中的 TROP2 中表達率分別 高達 89%、88%和 83%，在肺癌（腺癌 64%和鱗狀細胞癌 75%）、子宮內(nèi)膜癌（EC）、 前列腺癌（CRPC）、結(jié)直腸癌（CRC）等常見癌癥中也有較高表達率，具備泛瘤種治 療潛力。

全球 TROP2 ADC 市場預(yù)計將從 2023 年的 11 億美元增長至 2028 年的 77 億美元，年復(fù) 合增長率為 48.8%。TROP2 ADC 已經(jīng)在 TNBC、HR+/HER2-、UC、NSCLC 等適應(yīng)癥顯示 出令人鼓舞的療效。目前已經(jīng)上市的 TROP-2 ADC 主要有三款：吉利德的開發(fā)的 Trodelvy、第一三共/阿斯利康合作開發(fā)的 Dato-DXd 以及科倫博泰的 SKB264。此外， 恒瑞醫(yī)藥與盛迪亞合作開發(fā)的 SHR-A1921 處于 III 期臨床階段，映恩生物的 DB-1305 處 于 II 期臨床階段。

BioNtech 積極推進 PD-L1/VEGF+ADC 策略。DB-1305 是一款具備全球開發(fā)策略的 TROP2 ADC 候選藥物。2024 年 8 月，公司將 DB-1305 的海外權(quán)益授權(quán)給 BioNtech，目前 BioNtech 正在探索 DB-1305 單藥/聯(lián)合 BNT327（PD-L1/VEGF-A）在多種實體瘤中的療 效和安全性。 卵巢癌（OC）是全球第三大最常見的女性生殖系統(tǒng)癌癥。2023 年，全球 OC 新發(fā)患者 人數(shù)為 33.4 萬例，預(yù)計到 2032 年將進一步增至 39.7 萬例。2023 年，中國 OC 新發(fā)患 者人數(shù)為 6.2 萬例，預(yù)計到 2032 年將增至 6.7 萬例。據(jù)報道，TROP2 在約 91%的 OC 病例中表達，約 83%的 OC 患者存在 TROP2 高表達。 OC 當(dāng)前的治療方案主要包括鉑類化療、靶向療法（如 PARP 抑制劑和抗 VEGF 單抗） 以及免疫療法（如免疫檢查點抑制劑，ICI）。ADC 等新型治療方案正被研究作為 OC 患者的潛在治療方案。 化療仍是中國和美國晚期 OC 的主要標(biāo)準(zhǔn)治療方式，通常包括鉑類和紫杉類化療，聯(lián) 合或不聯(lián)合抗血管生成單抗貝伐珠單抗。然而，即使最初通過手術(shù)和化療成功控制病 情，OC 仍常以更具耐藥性的形式復(fù)發(fā)。對于已發(fā)現(xiàn)特定免疫治療生物標(biāo)志物的患 者，在缺乏理想替代治療的情況下，可能考慮使用 PD-(L)1 抑制劑等免疫療法。但單藥 使用時在 OC 中的療效仍較為有限，患者對更有效、持久并能改善長期生存的治療方 案的存在迫切需求。 TROP2 ADC 有望成為 OC 患者新的治療選擇。ADC 開發(fā)主要聚焦于 FRα 陽性的 OC 患 者，而該類患者僅占 OC 人群的 40%-75%。TROP2 在多數(shù) OC 患者中呈高表達， TROP2 ADC 有望成為不用篩選 biomarker 的 OC 治療策略。當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)鉑類化療失效時，TROP2 ADC 可與鉑類化療聯(lián)合使用或作為輔助藥物，潛在增強治療效果。

在臨床前模型中，BNT327 與 DB-1305 的聯(lián)合用藥相較單藥顯示出更顯著的腫瘤生長 抑制。根據(jù) 2025 年 AACR 數(shù)據(jù)，在 A375 + PBMC 共注射異種移植模型中，BNT327 與 DB-1305 的聯(lián)合治療的 TGI（Tumor Growth Inhibition，腫瘤生長抑制率）為 111.3%， 而單用 DB-1305 為 33.6%，單用 BNT327 為 78.2%。在同種異體 hTROP2+MC38 模型中， DB-1305 與鼠源雙抗 surBNT327（抗小鼠 PD-L1×小鼠 VEGF）聯(lián)合使用時，TGI 分別為 106.1%和 106.9%，而 BNT325 單藥為 51.4%，surBNT327 單藥則為 47.6%（5 mg/kg）和 71.4%（20 mg/kg）。

單藥初步驗證療效。2025 年 SGO 會議上公布的一項 1/2a 期試驗（NCT05438329）中， 58 名卵巢癌患者接受不同劑量（2 mg/kg-5 mg/kg）的 DB-1305 單藥治療，其中至少 40 名是經(jīng)歷不超 4 線治療的鉑耐藥卵巢癌患者。58 名患者中 2 名 CR，22 名 PR，ORR 為 41.4%，確認 ORR 為 29.3%，DCR 為 82.8%，中位 PFS 為 7.4 個月，中位 DOR 為 7.3 個 月；安全性方面，TRAE 發(fā)生率 98.3%，TRAE（≥grade 3）53.4%。

BNT327 與 DB-1305 的聯(lián)合治療在人體中的劑量遞增順利。在進行的首次人體 I/IIa 期 臨床試驗（NCT05438329）中，在可評估劑量限制毒性（DLT）的前 6 位患者中，未觀 察到 DLT。8 例患者中有 6 例出現(xiàn)口腔炎，其中 2 例為 3 級，未有因不良事件而中止 治療的情況。目前腫瘤反應(yīng)評估和生物標(biāo)志物檢測仍在進行中，后續(xù)研究有望進入 NSCLC、TNBC、卵巢癌及宮頸癌等適應(yīng)癥擴展階段，如果后續(xù)積累更多數(shù)據(jù)量，有望 和 FDA 溝通開展 III 期。