映恩生物新機制ADC領域進展如何？

除了以四肽可裂解連接子-TOP1i 毒素為核心的第三代 ADC 以外，映恩生物也廣泛布局更多新機 制 ADC，在新機制 ADC 浪潮中保持領先。

1.雙特異性抗體偶聯平臺(DIBAC)：稀缺的 BsADC 平臺，為腫瘤治療帶來更多 可能

雙特異性 ADC（BsADC）是在雙特異性抗體上偶聯細胞毒素的一中新機制 ADC，它結合了雙特異性 抗體 （bsAbs） 的雙重靶向能力與抗體-藥物偶聯物 （ADC） 的強效細胞毒作用。BsADC 可與兩 種不同的腫瘤靶抗原結合，有望增強腫瘤對腫瘤細胞的選擇性，改善腫瘤細胞的有效載荷內化， 并在一定程度上克服耐藥機制。這種創新的下一代 ADC 方法旨在提高癌癥治療的選擇性和療效， 為對抗復雜惡性腫瘤提供新希望。

映恩的 DIBAC 平臺目前產出備兩項臨床資產，分別是 DB-1419 ( B7-H3 x PD-L1 ADC ) 與 DB1418 ( EGFR x HER3 ADC )，與一項臨床前資產。 DB-1419 是全球范圍內臨床進展最快的 B7-H3 x PD-L1 ADC，映恩生物具有全球權益。靶向 B7- H3 和 PD-L1 兩個免疫檢查點，可同時對兩者進行阻斷，并通過內吞實現殺傷。B7-H3 和 PD-L1 都 是泛瘤種靶點，目前兩者的單靶點 ADC 已在多適應癥上嶄露頭角，因此從設計上看 DB-1419 不僅 有布局多種適應癥潛質，且有可能在 PD-L1 低表達人群中應用，進一步拓展使用范圍。DB-1419 的首個臨床研究已在 2024 年 8 月份啟動,是全球范圍內臨床進展最快的 B7-H3 x PD-L1 ADC。 DB-1418 靶向 EGFR 以及 HER3 兩個 HER 家族蛋白，與前文論述的 HER3 ADC+奧希替尼的聯用框架 原理類似，但提供了不同機制的選擇。2025 年 1 月 8 日，映恩生物和 Avenzo 共同宣布雙方簽訂 了一項獨家許可協議。根據該協議，Avenzo 獲得了在全球范圍內（大中華區除外）開發、制造和 商業化 DB-1418/AVZO-1418 的獨家權利。根據 2025 年 7 月 8 日公司公告，DB-1418 已在一項全 球 1/2 期臨床研究的 1 期部分中，為首位患者完成給藥。這項 1/2 期首次人體、開放性的臨床研 究旨在評估 AVZO-1418/DB-1418 作為單藥及聯合療法在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和 初步臨床活性。 與 BsADC 中常見的“2+2”設計（2 個靶點各有兩個結合位點）不同，DB-1418 抗體使用“1+1” 的設計，雖然結合位點數量變少，但可以顯著增強對腫瘤組織與正常組織之間的選擇性，有潛力 為腫瘤帶來更多載荷。臨床前實驗展示了 DB-1418 與“2+2” EGFR x HER3 ADC 相比提升了對 EGFR 及 HER3 雙陽性細胞的親和力和內吞能力，同時與單靶點 ADC 相比可以顯著提升治療效果， 在臨床前模型中縮瘤效果明顯優于 HER3 ADC，同時高于 HER3 ADC 與奧希替尼聯用。

2.免疫調節抗體偶聯平臺(DIMAC)：新領域的探路者，將 ADC 帶到自免大市場

自身免疫疾病是由免疫系統功能異常引起的一大類疾病，在全球范圍內是僅次于腫瘤的第二大 市場。2022 年全球自免藥物市場規模約達 1323 億美元，據弗若斯特沙利文預測，到 2030 年， 全球自免藥物市場規模有望達到 1760 億美元。 在大部分自免疾病的治療方法中，糖皮質激素和生物制劑是主要控制手段。在中國，除無禁忌癥 患者長期使用羥氯喹外，糖皮質激素是首選，其次是免疫抑制劑，若再無效使用生物制劑。在美 國，糖皮質激素是一線治療選擇之一，二線應用免疫抑制劑，三線推薦阿尼魯單抗等生物制劑。 由于自身免疫疾病是需要長期治療的慢性疾病，糖皮質激素的長期系統性給藥會帶來骨折、體重 增加、免疫系統抑制、其他慢性疾病風險增加等嚴重副反應，而當前的生物制劑應答率較低且起 效緩慢，也無法徹底滿足臨床需求。

ADC 的開發思路可以結合生物制劑和糖皮質激素的優點，或可為自免患者提供新選擇。如果能將 糖皮質激素穩定地偶聯到抗體藥物上，而僅當 ADC 被內吞進入免疫細胞時才裂解釋放載荷，便能 在結合兩者藥效的同時大大降低系統毒性。DIMAC 是映恩開發的免疫調節 ADC 技術平臺，在臨 床前研究中展現了廣泛的抗炎活性。 DB-2304 是 DIMAC 平臺推出的一款自免 ADC 候選藥物，是進展最快的 BDCA2 ADC，主要用于治療 系統性紅斑狼瘡（SLE）以及皮膚性紅斑狼瘡（CLE）。DB-2304 目前已獲得澳大利亞藥品管理局 （TGA）臨床試驗備案許可，開展全球 I 期臨床研究，并于 2024 年 11 月 4 日完成首位受試者給 藥。 漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells, pDC）在系統性紅斑狼瘡的炎癥組織中 因識別到自體核酸被過度激活，導致 IFN-1（IFN-α、IFN-β）過度分泌，IFN 一方面作用于多 種免疫細胞，如 T、B、Th17 等，促進自身抗體的產生；另一方面，IFN 與受體結合通過激活下游 信號通路參與炎性反應。 BDCA2 是一種僅在 pDC 表面表達的蛋白，靶向 BDCA2 的抗體藥物可通過與其結合，導致 I 型干 擾素、細胞因子和趨化因子的產生下調，進而抑制 SLE 的進一步發生。利替非利單抗（Litifilimab） 是一種靶向 BDCA2 的人源化 IgG1 單克隆抗體，由 Biogen 開發，目前其在系統性和皮膚性紅斑狼瘡 （SLE/CLE）處于 III 期開發階段。在 2 期臨床試驗中，Litifilimab 450mg 組的在 CLE 患者 中 CLASI-A 評分較安慰劑在 16 周時下降 28.0%，在 SLE 患者中 Lifilimab 組和安慰劑組基線到 第 24 周活動性關節總數的最小二乘平均值變化分別為-15.0±1.2 以及-11.6±1.3，組間差異顯 著。鑒于亮眼的臨床數據，2025 年 2 月，Royalty Pharma 確定向 Biogen 提供 2.5 億美元現金， 以支持其 III 期開發工作，以換取 Litifilimab 未來的監管里程碑和全球年銷售額的中個位數 特許權使用費。

DB-2304 臨床前數據優于 BDCA2 單抗和糖皮質激素，體現出協同效應，并具備良好的安全性。DB2304 選擇了全新的 BDCA2 抗體 Hu033-03，與 DIMAC 平臺使用的糖皮質激素載荷通過專用連接子 連接，Hu033-03 對 BDCA2 表現出高親和力，結合后可誘導 ADC 快速內化。根據臨床前研究， DB-2304 在血漿中顯示出高度穩定性，其濃度和 DAR 平均值在 21 天內幾乎沒有變化。藥效方面， DB-2304 在抑制 IFN-1 及促炎因子的產生方面能夠體現 BDCA2 靶向及糖皮質激素的協同效應，能 同時在 IFN-1、IL-6、IP-10 等不同治療標志物。此外，DB-2304 表現出良好的安全性，在食蟹 猴中的 HNSTD 為 125 mg/kg。

3. 獨特有效載荷抗體偶聯平臺(DUPAC)：新機制高活有效載荷

DUPAC 是映恩開發的新機制連接子-有效載荷平臺，以應對現有療法導致的耐藥性（例如 Dxd (TOP1i)的耐藥性），拓寬 ADC 藥物在難治瘤種的應用范圍，有可能重塑 ADC 的治療模式。 映恩 DUPAC 平臺研發的有效載荷 P5142 具有獨特的作用機制，在不同實體瘤中展示出廣譜活性。 在細胞研究中, P5142 在多個 DXd 不敏感癌細胞系中均能觀察到顯著的有效性。 應用 DUPAC 平臺技術的 ADC 藥物 DB-1316 目前處于臨床前研發階段，在針對德魯替康耐藥的實 體瘤方面具備優勢，該管線預計 2026 年獲得首個 IND 批準。