映恩生物各管線研發進度如何？

多條管線身位領先，已率先開啟下一代 IO 聯 用。

1.DB-1303/BNT323：全球進展第二的第三代 HER2 ADC

DB-1303:全球進展第二的第三代 HER2 ADC、已披露的臨床數據證明其安全有效，2025 年底國內 外分別有適應癥接近達成申報上市。映恩的高效率開發使 DB-1303 擁有極佳卡位，是唯一有機 會與 Enhertu 共享市場的 HER2 ADC。 人類表皮生長因子受體 2（HER2）是表皮生長因子受體（EGFR）家族的跨膜糖蛋白受體，在細胞 增殖、存活和分化中起關鍵作用。HER2 蛋白通過形成同源或異源二聚體被激活，進而激活下游 信號通路如 PI3K/AKT 和 RAS/RAF/MEK/ERK，促進細胞增殖、存活、侵襲和血管生成。 HER2 是經過充分驗證的腫瘤治療靶點。HER2 在包括乳腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌等多種癌癥中 高表達，例如在乳腺癌中 HER2 表達患者占比超過 70%(其中高表達 15-30%，低表達患者占比 45- 55%)，而在子宮內膜癌中超過 64%，因此 HER2 適合作為腫瘤治療靶點加以開發，事實上多代 HER2 靶向藥物已經徹底改變了相關瘤種的治療格局，給 HER2 陽性患者帶來了極大的生存獲益。曲妥 珠單抗和帕妥珠單抗等單克隆抗體通過結合 HER2 蛋白的不同表位，阻止其形成二聚體，從而抑 制下游信號通路的激活；拉帕替尼和吡咯替尼等小分子抑制劑通過抑制 HER2 的酪氨酸激酶活性， 阻斷信號傳導。而 T-DM1 與 Enhertu 等 ADC 藥物則將攜帶的細胞毒素通過內吞運送至 HER2 表達 的腫瘤細胞內進行殺傷。

DB-1303 是映恩生物開發的新一代 HER2 ADC 藥物，也是映恩生物開發最早、臨床進展最快的管 線。其使用了與 Enhertu 接近的第三代 ADC 設計，通過基于四肽的可裂解連接子連接曲妥珠單抗 與 TOP1i 毒素載荷，并選用了與 Enhertu 相同的 DAR 8 設計。

DB-1303 在全球范圍內圍繞 BC 和 EC 開展多項臨床研究。當前有三項注冊臨床進行中，其中兩項 全球注冊臨床分別是單藥治療 HER2 表達 EC（2L+,單臂潛在注冊臨床）以及 HR+/HER2 低表達 BC （chemo naive）,同時還有一項中國注冊臨床單藥治療 HER2+BC(2L+)進行中。 雖然 HER2 ADC 被認為是競爭激烈的賽道，但從全球范圍內來看，映恩 DB-1303 在上述注冊臨床 對應適應癥中均位于第一梯隊。身位優勢使其在 Enhertu 成為標準療法前進入注冊臨床，從而避 免與 Enhertu 開展頭對頭研究，大大增加成功確定性的同時，我們認為 DB-1303 可能是為數不 多可與 Enhertu 分享這些適應癥全球市場的第三代 ADC 之一。

HER2 低表達為大適應癥，DB-1303 與化療頭對頭進展全球第二。HER2 低表達占全部乳腺癌 45- 55%，是乳腺癌中最重要的適應癥。自從 DB-04 研究中 Enhertu 證明了四肽可裂解連接子+可透膜的 TOP1i 設計能夠在低表達人群中實現療效后，這部分患者的后線治療范式逐漸完成從化療到 ADC 的轉移。目前在 HER2 低表達適應癥中，HER2 ADC 的研發仍然以中國市場為主，而在全球開 展的藥品中 DB-1303 是僅次于 Enhertu 的品種，且目前頭對頭化療的臨床研究已推進至注冊階 段。由于目前 Enhertu 憑借 DB-04 研究的優異表現已躋身標準療法，因此后續推進該適應癥的 ADC 均需與 Enhertu 開展頭對頭研究，這也為 DB-1303 構建了防止新進的壁壘，使其可能成為市 場中唯二 HER2 ADC 之一。

多款 HER2+ ADC 在全球展開 HER2+ EC 的探索，DB-1303 處于全球第一梯隊。在 EC 適應癥中， 當前僅 Enhertu 在 2024 年基于 DESTINY-PanTumor02 研究，被批準用于 “HER2 陽性的實體瘤患 者”，其中包含子宮內膜癌，但僅限于 IHC 2+/3+。而在不限表達情況的適應癥中，當前僅 DB1303 進入注冊臨床階段，且 DB-1303 目前擁有 FDA 突破性療法以及快速通道認證。映恩生物的 合作伙伴 BioNTech 預計該適應癥將在 2025 年提交 FDA BLA，成為 DB-1303 在全球獲批的第一個 適應癥。

1.1 EC 后線治療存在未滿足臨床需求，HER+患者 ADC 獲益明顯

子宮內膜癌(Endometrial Carcinoma, EC)是一種發生于子宮內膜的上皮性惡性腫瘤,是女性生 殖系統三大惡性腫瘤之一。據統計，2022 年全球子宮內膜癌新發病例超過 42 萬，其中中國（7.8 萬例）、美國（6.6 萬例）、俄羅斯（3.0 萬例）是排名前三的地區。 EC 當前的治療方法仍以化療為主，同時伴隨免疫抑制劑、抗血管生成藥物、以及靶向 HER2 的單 克隆抗體等療法，整體治療選擇較少，特別是二線及以上患者能接受的治療仍未去化療化。在 ADC 藥物領域中，Enhertu 已經被美國用于治療 HER2+高表達的子宮內膜癌，此外并無其他 ADC 藥物 獲批應用。

療效方面，從 II 期臨床數據來看，HER2 ADC 在 HER2 表達患者中取得的應答率遠高于其他 ADC， 無論是 TROP2 還是 FRα靶向 ADC。若注冊臨床中能夠驗證這樣的差異，那么該分型患者未來將主 要應用 HER2 ADC 進行治療。 在 HER2+ EC 人群中，與 Enhertu 相比，DB-1303 在不區分患者（包含 ISH 1+）HER2 表達情況、 且基線更差的情況下取得更高的應答率。截至 2023 年 5 月 8 日，在參與研究的 32 名患者中，有 17 名可評估其緩解情況。根據 RECISTv1.1，10 名患者（58.8%）出現部分腫瘤客觀緩解。7mg/kg 及 8mg/kg 劑量患者的 ORR 分別為 50.0%（2/4）及 61.5%（8/13）。總 DCR 為 94.1%。實驗中未發 生導致死亡或停藥的治療期間不良事件（TEAE）。未發生特別關注的不良事件（“AESI”），也未從 劑量遞增中觀察到劑量限制性毒性（DLT）。

1.2 TOP1i ADC 在 HER2 低表達 BC 優勢明顯，DB-1303 頭對頭化療臨床開展中

HER2 低表達指 HER2 蛋白 IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性，是乳腺癌中最高發的亞型，占乳腺癌病 例總數約 50%。這一人群的治療仍以化療和免疫療法為主，難以使用曲妥珠等 HER2 靶向藥物， 因此與 HER2 陽性患者相比預后更差。自從 2022 年 ASCO DB-04 研究披露了驚艷數據后，HER2 ADC 成為該適應癥的新治療范式，實現對化療的替代。 目前在中國，HR+/HER2 低表達患者推薦使用內分泌治療聯合 CDK4/6，在其后線推薦 Enhertu、 化療以及其他內分泌治療方案，TROP2 ADC 獲三級推薦使用。在美國，一線同樣推薦內分泌治療 +CDK4/6 方案，二線推薦根據突變情況選擇阿培利司、奧拉帕利等靶向療法或艾拉司群等雌激素 受體降解劑。

DB-1303 在更差基線（中位既往治療線數 7）下取得高應答，同時安全性優勢明顯。在 HER2 表達 人群中，以 TOP1i 為毒素的第三代 ADC 表現大幅優于 T-DM1,在 DB-03 研究中,基線為 HER2 表達、 曲妥珠單抗和紫杉烷治療出現進展人群中，Enhertu 與 T-DM1 分別取得 79.7%/34.2%的應答率， mPFS 29.0/7.2 月，mOS 52.6/42.7 月。而在 HER2 低表達患者中， Enhertu 和 SHE-A1811 在二 線以上患者中分別取得 orr 52.3%/62.0%（非頭對頭），mPFS 9.9/10.9mo。DB-1303 在基線更差 （中位既往治療線數 7，有 32.9%患者既往接受過 HER2 ADC 治療）的人群中全劑量組仍取得 orr 38.5%,DCR 84.6%的高應答，同時 3 級以上 TEAE 僅 21.2%。

得益于映恩生物的高效臨床推進，DB-1303 在 HR+/HER- BC 患者的全球注冊臨床無需與 Enhertu 頭對頭。目前 DB-1303 針對 HR+/HER2- BC 的至少二線（未經化療）人群，頭對頭單藥化療的注 冊臨床正在全球進行中（NCT06018337）。

1.3 HER2 陽性 BC 即將中國 BLA，成為首個該領域國產 ADC

DB-1303 二線治療 HER2 陽性乳腺癌的注冊臨床目前也在中國開展中，比較 DB-1303 與 T-DM1 在接受曲妥珠單抗和紫杉烷治療的 HER2 陽性不可切除/轉移性乳腺癌患者中的作用。公司預計 2025 年底向 NMPA 提交該適應癥 BLA，有望成為第一個國內該適應癥上市的國產 HER2 ADC。

2. DB-1311/BNT324：B7H3 潛力十足，CRPC 數據驚艷

DB-1311：全球進展第一梯隊 B7-H3 ADC，在 SCLC、mCRPC 等多個瘤種中展露治療潛力，映恩生 物擁有共享全球權益選擇權。 B7-H3 與腫瘤的進展和轉移有關，具備良好的泛瘤種靶點潛質。作為 B7 超家族的重要成員，B7- H3 在免疫調節和腫瘤進展中扮演著雙重角色。其異常表達與癌癥的發生和進展有關，在非小細 胞肺癌、胰腺癌等多種腫瘤組織中呈現異常大量表達，且在腫瘤微環境中的基質細胞、成纖維細 胞、上皮細胞等表面也有表達。在腫瘤組織中，B7-H3 的過量表達往往與患者的不良預后相關， 具體表現為總生存期和無進展生存期的縮短。 從免疫機制來看，B7-H3 可與 T 細胞表面受體結合，抑制 T 細胞的生長和分化。此外，它還能抑 制自然殺傷（NK）細胞的活性，進而減少干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等細胞因子 的分泌，同時也會抑制 IL-13、IL-10 和 IL-2 等細胞因子的產生。在腫瘤細胞內部，B7-H3 可通 過 JAK/STAT3 等通路，一定程度上促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。我們推測，B7-H3 的這些作用機 制可能是其在腫瘤進展中發揮關鍵作用的重要原因，這也為針對 B7-H3 的靶向治療提供了理論基礎。

DB-1311 是映恩生物自主研發的 B7-H3 抗體偶聯藥物。使用 Fc 端沉默的、人源化 IgG1 單抗、基 于四肽的可裂解連接子以及高效力的 TOP1i 抑制劑 P1021，并選擇 DAR 6 設計，在 DS-7300 的基 礎上提升了毒素活性與 DAR 值。在抗體選擇上，DB-1311 使用的抗體對 4IgB7-H3 亞型具有更高 的選擇性，而這種亞型主要存在于腫瘤細胞中。與正常細胞表面的 2IgB7-H3 亞型相比，其親和 力高出 1000 倍以上。因此這樣的抗體-毒素設計使得 DB-1311 更加安全有效，其在臨床前研究中 也展現出優于 DS-7300 的性能表現。

DB-1311 目前主要開發的適應癥包括小細胞肺癌（SCLC）、轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）、 食管鱗癌（ESCC）和非小細胞肺癌（NSCLC）等。其中，針對 SCLC 和 mCRPC 的后線治療已有臨床 數據讀出。目前全球有多款 B7-H3 ADC 正在開展多區域臨床試驗，且大多數布局了 SCLC 和 mCRPC 兩個適應癥，共同組成了 B7-H3 ADC 的第一集團。例如，第一三共/阿斯利康的 DS-7300、宜聯 的 YL201、翰森/GSK 的 HS-20093、明慧醫藥的 MHB088C 等。整體看，各個參與者臨床進展差別 不大，SCLC 適應癥中僅 DS-7300 進入了 III 期臨床研究階段，其他產品均處于 I 或 I/II 期；在 mCRPC 適應癥中參與者更少，各家身位差距不大。

映恩生物仍擁有共享 DB-1311 海外權益選擇權，可在首次 II 期臨床完成后行使。在與 BioNTech 的許可協議中，除了映恩生物授予 BioNTech 在全球（中國大陸、香港及澳門除外）開發、生產、 商業化或以其他方式利用 DB-1311 及 B7H3 抗體的藥物產品的權利外，BioNTech 授予映恩生物 獨家選擇權，可在首次 II 期臨床實驗完成后的特定時間內行使，根據協議條款分擔 DB-1311 在 美國開發及商業化的成本及利潤。若公司選擇行權，可有機會享受 B7-H3 創新機制 ADC 的一半海 外權益，獲得更高的分成金額。

2.1 mCRPC:缺乏有效靶向療法，DB-1311 療效優異

前列腺癌是歐美國家男性發病率最高的惡性腫瘤，在中國病率也逐年升高。據估計，2015 年我 國前列腺癌新發病例有 6 萬余例，死亡約 2.6 萬例。經過中位時間為 18～24 個月的內分泌治療， 幾乎所有患者都將進展為去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)。 患者一旦進入 CRPC 階段，預后一般較差。 mCRPC（轉移性 CRPC）目前缺乏靶向療法，在持久有效的長期疾病控制方面仍有局限性。目前在 mCRPC 患者中，優先使用多西他賽和新型內分泌治療藥物（NHT，例如阿比特龍和恩雜魯胺）,在 均進展后可以使用奧拉帕利、卡巴他賽，也可使用細胞免疫療法 （sipuleucel-T）和骨靶向放 射性藥物（鐳-223 二氯化物）或帕博利珠單抗。近年來諾華的 RDC 藥物（放射性核素偶聯物） Pluvicto 177Lu-PSMA-617 獲得 FDA 批準，也為末線患者帶來了更多選擇。但 Pluvicto 受限于 產能短缺難以短期惠及全部患者，加上放射性療法的應用程序繁瑣，也存在對更多安全便捷療法 的需求。

DB-1311 在重度經治的 mCRPC 患者中取得優異表現，具備沖擊 Pluvicto 同線甚至前線潛力。2025 ASCO 映恩生物通過口頭報告公布了 DB-1311 一項 1/2 期臨床試驗結果，在 52 例可評估療效的重 度經治 CRPC 患者中，cORR 為 30.8%，DCR 為 90.4%，6 個月 rPFS 率為 69.8%。在早期治療線和僅 接受過一種既往 NHT 的患者中結果更優，無論治療線數、既往 NHT 數量、既往治療類型或轉移部 位均觀察到抗腫瘤活性。截至 2025 年 1 月 3 日數據，既往經 Lu-177 及 IO 治療患者中 DCR 均為 100%，且停藥和減量事件明顯少于 Pluvicto 與卡巴他賽。 目前，DB-1311 治療 CRPC 患者已獲得 FDA 快速通道許可，或繼續將 mCRPC 推進注冊研究。

2.2 SCLC:后線百花齊放，DB-1311 展現競爭力

小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的一種，起源于神經內分泌腫瘤，約占肺癌的 10％～15％。SCLC 惡 性程度較高，發展快速，并且易轉移。其疾病機制與其他肺癌類型有較大差別，因此治療、預后 均有所不同。 目前小細胞肺癌的治療一線以含鉑化療+依托泊苷為主，廣泛期小細胞肺癌還需聯用免疫檢查點 抑制劑。而后線療法中一級推薦 TOP1i 抑制劑拓撲替康，而后推薦其他化療及蘆比替定等。在美 國，DLL3/CD3 雙特異性抗體塔拉妥單抗等新藥已被推薦使用。

DB-1311 在系列后線 SCLC 新療法中表現優異。由于后線 SCLC 缺乏優異療法，因此多種靶點、不 同機制的藥物均在此適應癥展開探索，包括 B7-H3 ADC、DLL3 ADC、DLL3 TCE 等。從療效來看， 各類新療法均展現出一定潛力。B7-H3 ADC 類藥物表現亮眼，展現 B7-H3 作為靶點在 SCLC 中的 應用潛力。DB-1311 在三線以上 SCLC 人群中 uORR 達 56.2%，其中未接受過 TOP1 治療的 SCLC 患者中高達 uORR70.4%；YL201 ORR 63.9%；HS-20093 低劑量組 ORR 61.3%，在未接受過 TOP1治療患者中 ORR 為 75%， DLL3 相關療法中，塔拉妥單抗在二線 SCLC 人群中 ORR 35.2%,而 ZG006 10mg 劑量組 ORR 62.5%DCR 70.8%實現超越；DLL3 ADC ZL-1310 2L 治療所有劑量組 uORR 67%，DCR 97%，最為驚艷。安全性方面，DB-1311 在接受治療患者中有 42.1%出現三級以上 TEAE，與同類治療方案相比不引起更高安全性擔憂。 整體看，創新療法的 ORR 都已進入 50%+水準，DCR 進入 80%+水準，且 ADC 在未經 TOP1i 治療人 群中表現更好。在數據水平接近的情況下，后續臨床結果的進一步驗證和臨床開發策略、進度的 領先成為在角逐 SCLC 的關鍵。DB-1311 已獲得 FDA 孤兒藥認證，并在單藥二線外存在進一步通 過聯用 PD-L1/VEGF 雙抗 BNT327 探索一線市場潛力，值得重點關注。后續映恩也布局了 PDL1/B7-H3 雙抗 ADC，并已經開展全球 I 期臨床研究，我們看好映恩在 SCLC 中占據一席之地。

3. 從“IO+ADC”升級為“二代 IO+三代 ADC”，占據先發優勢

PD-(L)1/VEGF 雙抗被認為有望接替 PD-（L）1 單抗，成為下一代腫瘤免疫療法（IO）的基石性藥 物。自康方生物公布 HARMONi 研究結果、頭對頭擊敗 K 藥以來，PD-(L)1/VEGF 雙抗逐步展露潛 質，陸續在多個適應癥、全球臨床上也驗證了獲益。進入 2025 年后，又有兩款中國 PD-(L)1/VEGF 達成高價 BD, MNC 的熱捧進一步體現了制藥界對這一賽道在未來腫瘤治療格局的看重。

“IO+ADC” 是目前主流的腫瘤治療范式。PD-1 單抗在進入臨床后，常與化療聯用，可一定程度上 提升 PD-1 單抗的應答率，并給既往使用化療的患者帶來長期生存獲益。而 ADC 作為“靶向化療”， 可替代化療與 PD-1 單抗進行聯用。自 2023 年 FDA 批準 PADCEV 與 KEYTRUDA 聯合用于治療局部 晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者以來，已有多款不同機制的 ADC 聯用 PD-1 等 IO 療法展開臨 床應用探索。 “二代 IO+三代 ADC”有望接力，成為下一代 IO+ADC 標準聯用范式。以可裂解連接子+TOP1i 組 合為特征的第三代 ADC 已在多個適應癥中擊敗 VC+MMAE 為代表的上一代 ADC，在目前成熟應用的 ADC 中保持療效領先；而隨著 PD-(L)1/VEGF 雙抗為代表的二代 IO 展現出相對 PD-(L)1 單抗的潛 力，在 IO+ADC 框架下也必將出現“二代 IO+三代 ADC”的新組合，率先布局聯用的企業或將贏得 戰略卡位，實現彎道超車。 在這一浪潮中，左手 PD-L1/VEGF 雙抗 BNT327/PM8002、右手多款映恩第三代 ADC 的 BioNTech 已 經占得先機，已搶先布局多個管線的聯用。從 clinicalresearch 登記的臨床來看，NCT05438329 研究在 2024 年 6 月份提交的版本中即已展開探索 DB-1305/BNT325 聯用 BNT327 用于野生型 NSCLC（非小細胞肺癌）、CC（宮頸癌）、OC、TNBC（三陰性乳腺癌）等廣泛瘤種的可能，成為首 個進入臨床的“二代 IO+三代 ADC”組合。

4. DB-1305/BNT325：差異化 TROP2 ADC

TROP2 是一類種跨膜蛋白，在各種上皮癌以及特定的正常組織中廣泛表達。TROP2 與包括MAPK/PI3K/AKT 在內的多個細胞內信號通路軸有關，可促進癌細胞增殖、遷移和侵襲。其最初在 胎盤滋養細胞組織中被發現，表達 TROP2 細胞具有在胎盤植入過程中侵入子宮的能力。Lipinski 等人發現了同家族的四種跨膜糖蛋白（TROP-1、2、3 和 4），其中只有 TROP2 可能同樣賦予癌 細胞增殖和侵襲能力。TROP2 過表達與腫瘤加速和各種類型癌癥（包括乳腺癌、胃癌和卵巢癌） 的不良預后相關。

DB01305 使用與 Trodelvy 與 SKB-264 相同的抗體賽妥珠單抗，并且仍然選擇了基于四肽的可裂 解連接子+自研 TOP1I 毒素 P1021，使用高毒素低 DAR 設計，DAR 值為 4。

盡管已有多款 TROP2 ADC 進入后期臨床研發階段，但 DB-1305/BNT325 仍能基于以下策略，獲得 差異化競爭優勢： 1. 精選適應癥：卵巢癌進展全球前三，即將推進注冊性臨床。卵巢癌（OC）是世界第三大最常 見的女性生殖系統癌癥，根據 WHO 和中國國家癌癥中心數據，2022 年卵巢癌全球/中國新發 病人數分別為 32.4 萬/6.1 萬人。目前卵巢癌治療仍以含鉑化療為主體，復發后可在化療的 基礎上使用抗血管、免疫療法，BRCA1/2 突變患者使用 PARP 抑制劑，ADC 藥物并未獲批應 用，而作為高表達靶點的 TROP2 可能提供新的治療選擇。目前在全球開展 OC 臨床研究的 TROP2 ADC 中，DB-1305/BNT325 位列第三，其用于治療既往接受過 1～3 種全身治療方案的 鉑類藥物耐藥上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者已獲得 FDA 快速通道認定。 2. 聯用 PD-L1 雙抗數據優異，有望實現彎道超車。如前文所述，我們認為 PD-（L）1/VEGF 雙 抗將成為下一代免疫療法的核心產品，先聯用者得天下。而DB-1305/BNT325是最早與BNT327 開展聯用的映恩 ADC 之一，也是最早與 PD-（L）1/VEGF 雙抗開展聯用的 TROP2 ADC。2025 年AACR，公司公布了DB-1305/BNT325與BNT327聯合用藥全球1/2期臨床試驗（NCT05438329） 初步臨床數據，數據顯示該聯合療法具有可控的安全性特征，重疊毒性發生率低且停藥率僅4.5%。在經多線治療的鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者（可評估療效患者 n=13）中，聯合療法 顯示出早期抗腫瘤活性，其中 7 例患者達到部分緩解（PR），3 例患者疾病穩定（SD）。

初步數據體現 DB-1305/BNT325 在多瘤種中的優秀應答率和安全性。 2023 年 10 月 ESMO 發表的初步數據顯示，截至 2023 年 4 月 7 日，44 例入組患者中位治療 線數為 3(1-6）,接受 2-6 mg/kg 劑量遞增的 DB-1305 Q3W。最常見三級以上 TRAE 是口腔炎 （22.7%），而所有其他事件均少見。截止到 DCO，7 例（非小細胞肺癌，n=6;輸卵管癌，n=1） 患者有部分緩解，其中 4 例確認，未確認客觀緩解率（uORR）為 30.4%（7/23），疾病控制 率（DCR）為 87.0%（20/23）。13 例 NSCLC 患者的 ORR 為 46.2%（6/13），DCR 為 92.3%（12/13）。 截至 2024 年 12 月 15 日，即 2025 年 SGO 的數據截止日期，DB-1305 在接受過既往治療的卵 巢癌患者中顯示出令人鼓舞的持久療效，ORR 為 41.4%，DCR 為 82.8%，mDOR 為 7.3 個月， 及 mPFS 為 7.4 個月（N=58）。

5. DB-1310:創新 HER3 ADC，早期臨床數據積極

HER3 與 HER2、EGFR 同屬表皮生長因子受體（EGFR/HER）家族，在各種癌癥的進展中起到關鍵作 用。HER3 胞內的酪氨酸激酶結構域幾乎沒有酪氨酸激酶活性，也不能形成有活性的同源二聚體， HER3 傳統上在與其主要配體神經調節蛋白-1（NRG1）的結合后，進一步與 EGFR（ERBB1/HER1） 和 HER2（ERBB2）形成異源二聚體來誘導下游的 C 端磷酸化，隨后可招募磷酸肌苷-3 激酶（PI3K）， 激活 AKT、MAPK、JAK、SRC 等多條通路，進而促進癌細胞的存活與增殖。 HER3 在多種實體瘤表面普遍表達。雖然 HER3 在單獨過表達時不致癌，但在許多癌癥類型中，高 HER3 表達也與疾病進展和不良預后有關，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌等。因此理論上適合作 為靶向治療靶點，但在多年探索中 HER3 靶向藥物的開發仍然面臨挑戰，其本身缺乏激酶活性且 下游信號通路較為復雜有關。 ADC 藥物適合用于抗 HER3 療法的開發。ADC 與通過阻斷信號通路的抑制劑、以及單純阻斷二聚 化的單克隆抗體機制不同，可以僅憑借 HER3 在腫瘤表面的表達，通過重新設計的抗體靶向結合 后內吞，釋放具備透膜能力的小分子毒素對癌細胞進行殺傷，并可通過旁觀者效應清除相鄰癌細 胞。因此 HER3 ADC 有望改變靶向 HER3 藥物的開發現狀，為多種腫瘤患者提供更多治療選擇。

靶向 EGFR 及 HER2 療法耐藥時 HER3 表達獲得代償性上調，抗 HER3 適合作為耐藥后線療法。在 當前乳腺癌與肺癌的治療范式中， EGFR（ERBB1/HER1）和 HER2（ERBB2）靶向療法占據關鍵地 位。由于 HER3 可以與 EGFR 及 HER2、以及 MET、FGFR2、形成多種異源二聚體，因此在其中某種 二聚體被抑制的情況下，HER3 可以提高其他結合類型，增強對下游通路的激活，充當了 EGFR 及 HER2 耐藥中的的旁路機制。有研究發現 EGFR TKI 耐藥患者中存在 HER3 蛋白上調以及 HER2： HER3 二聚體介導的信號轉導的增強；抗 HER2 治療耐藥病人也驗證了 PI3K/AKT 和 SRC 的旁路 激活是治療逃逸背后的主要分子機制，并且這一旁路信號轉導可由 HER3 驅動。 DB-1310 是映恩生物研發、擁有全球權益的創新 ADC 藥物。與 HER3-DXd 選用的帕曲妥單抗 （patritumab）相比，DB-1310 使用的單抗部分靶向 HER3 蛋白 domain I 的全新表位，對 HER3 蛋白親和力更強，提升了結合后的內吞能力，同時可部分阻斷 HER2/HER3 以及 NRG/HER3 兩種結 合，理論上優于 HER3-DXd。因此從設計上優于 HER3-DXd。

DB-1310 可布局適應癥空間廣闊，值得期待。目前 DB-1310 正在開展在 EGFRm NSCLC 與 HER2+ BC 的后線聯用治療適應癥，包括聯用奧希替尼治療 TKI 耐藥的 EGFRm NSCLC，聯用曲妥珠單抗用于 治療 Enhertu 經治 HER2+ BC，以及單藥治療 KRASm NSCLC 等。除了治療耐藥后線外， HER3 ADC 仍有望通過聯用其他靶向療法，通過多靶點抑制增效，進入 EGFRm NSCLC 與 HER2+ BC 的一線和 輔助治療領域，或通過聯用 IO 或內分泌療法進入野生型 NSCLC 以及 HR+ BC 治療領域。 重度治療患者中結果積極，5.5 mg/kg 劑量組 uORR 高達 66.7%且耐受性良好。2025 ASCO 會議上 映恩生物公布了 DB-1310 在標準治療失敗的晚期實體瘤患者中最新的臨床研究結果。入組患者 中位既往治療線數為 3（1-11），其中 86%經過第三代 TKI 治療，92%經過含鉑化療治療，39%經過 免疫檢查帶你抑制劑（ICIs）治療。在 EGFRm NSCLC 亞組可評估的 46 例患者中，uORR 達 44%， DCR 高達 91%，中位無進展生存期（mPFS）為 7.0 個月，中位總生存期（mOS）為 18.9 個月，且 在 5.5 mg/kg 劑量組（n=12），uORR 高達 66.7%。DB-1310 耐受性良好，安全性可控。最常見的 治療相關不良事件（TRAEs）為 1-2 級血液學及胃腸道事件，研究治療相關停藥率低（3.5%）。