億帆醫(yī)藥創(chuàng)新管線有何進展？

億立舒+丁甘進入快速放量階段。

1.億立舒：三代 G-CSF，天晴助力國內銷售高增長，海外打開成長天花板

化療仍是目前腫瘤治療的主要方式之一，但過程中的不良反應嚴重影響臨床效果。化療導致的中性粒細胞減少（CIN，使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血中性粒細胞絕對計數 ANC 的降低，即血常規(guī)結果中 ANC＜2.0×109/L）和粒細胞減少性發(fā)熱（FN，嚴重的中性粒細胞降低合并發(fā)熱）會增加侵襲性感染的發(fā)生風險，可能會引起治療費用的增加、抗生素的使用、住院時間的延長、化學藥物的減量或延遲，嚴重者可導致感染性休克、膿毒綜合征等危及生命的并發(fā)癥，甚至導致患者死亡。粒細胞集落刺激因子是一種糖基化的多肽鏈細胞生長因子，能特異地調節(jié)粒系祖細胞的增殖與分化，并能增強成熟中性粒細胞的功能，對預防和治療接受骨髓毒性化療的患者的中性粒細胞減少及其并發(fā)癥非常有益。ASCO、ESMO、NCCN及CSCO指南均一致推薦在化療患者中對于 FN 預防性應用G-CSF。腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治中國專家共識（2023 版）指出，G-CSF 可用于FN的一級預防、二級預防，一級預防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24-72h 使用G-CSF以預防FN的發(fā)生，二級預防指在第 2 個周期和后續(xù)每周期化療之前進行風險評估，如果患者前 1 個周期化療在未預防性使用 G-CSF 的情況下發(fā)生過FN 或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，下次化療后預防性使用 G-CSF。

目前粒細胞集落刺激因子市場中以長效 G-CSF 為主，2020 年占比已經65%。根據弗若斯特沙利文預測，2020 年我國 G-CSF 類藥物總收入約為97.3 億元，其中長效產品的銷售額為 63.3 億元，長效制劑市場份額超過65%。根據GLOBOCAN數據研究顯示：2018-2040 年中國每年首療程化療患者將由264 萬增加至420萬，是全球化療需求最高的國家。在我國癌癥新發(fā)患者數量不斷上升化療需求持續(xù)旺盛的背景下，長效升白類藥物市場規(guī)模有望進一步擴張，到2030 年長效升白針市場規(guī)模有望突破 135 億元。根據藥渡數據，2022 年我國長效升白針市場中，石藥和齊魯銷售額分列前兩位分別實現銷售 26.0 億元和 22.8 億元，根據石藥和齊魯長效G-CSF銷售額，我們認為億立舒憑借其有效性和安全性優(yōu)勢銷售額有望達到20 億規(guī)模。

目前國內上市的人粒細胞集落刺激因子主要有三代，其中第一代G-CSF屬于短效升白針，具有半衰期短和不良反應發(fā)生率較高的特征，第二代為傳統(tǒng)長效G-CSF，通常通過 PEG 長效化，但是不良反應和致敏率相對較高，而第三代G-CSF采用Fc融合技術和哺乳細胞制備具有藥理活性更強和不良反應發(fā)生率更低的優(yōu)勢。

目前主要上市的長效 G-CSF 產品中，石藥和齊魯上市時間最早，因而目前銷售額最大。恒瑞醫(yī)藥艾多于 2018 年上市，產品具備用量優(yōu)勢（只用1 支），且結構方面參考原研安進培非格司亭進行了全面改構升級，具備純度高和毒性更小的優(yōu)勢，目前處于快速放量階段。億帆醫(yī)藥的億立舒為第三代G-CSF，屬于雙分子G-CSF，藥理活性更強且不良反應發(fā)生率更低。復星醫(yī)藥/特寶的珮金具有半衰期更長，用量更少的優(yōu)勢。

艾貝格司亭α注射液（F-627，中文商品名億立舒，英文商品名Ryzneuta）是基于億一生物具有自主知識產權 Di-KineTM 雙分子技術平臺開發(fā)的治療用一類生物制品新藥，是基于全球首個雙分子 G-CSF-Fc 融合蛋白制劑，由CHO細胞表達的rhG-CSF 二聚體。Fc 融合蛋白可保留功能蛋白活性并延長其半衰期，同時攜帶2個G-CSF 分子，更有效激活下游信號通路，采用 IgG2 進行Fc 融合，并對Fc片段進行氨基酸定點突變，不產生 ADCC 及 CDC 效應，具有長效和強效的生物學特點。目前億立舒主要應用于預防及治療腫瘤患者在接受抗癌藥物出現嗜中性粒細胞減少癥，可使腫瘤化療患者嗜中性粒細胞迅速增殖和恢復，從而增強了免疫系統(tǒng)抵抗感染的能力，以防止患者在化療期間死于感染或者其他相關并發(fā)癥，也使得患者能完成完整的化療周期，取得更好的抗腫瘤治療效果。

億立舒安全性和有效性優(yōu)勢明顯。在安全性方面，億立舒服采用中國倉鼠卵巢細胞生產制備，蛋白產物更接近人體天然 G-CSF，此外由于億立舒輔料不含聚乙二醇和吐溫 80，因此不易致敏。在有效性方面，億立舒用于預防中性粒細胞的減少療效顯著，ANC 谷值和恢復時間優(yōu)于非格司亭，并且能夠降低患者抗生素和鎮(zhèn)痛藥物的使用。此外還有多項研究表明，億立舒在化療第3-4 周期仍然可以有效降低3-4級中性粒細胞減少發(fā)生，持續(xù)保護患者，然而培非格司亭、非格司亭在化療第3-4周期4 級中性粒細胞減少的發(fā)生率有所回升。

億立舒于 2023 年實現了中美申報上市，歐洲市場也于2024 年正式上市。中國市場方面該產品與正大天晴達成商業(yè)化合作協(xié)議，美國市場與Acrotech達成商業(yè)化合作協(xié)議，此外歐洲市場以及巴西市場也與實力強勁的藥企達成了相關合作協(xié)議。我們認為憑借全球龐大的化療人群基數以及產品優(yōu)異的臨床數據和優(yōu)秀的國內外代理商，未來億立舒成長動力十足。

2. 丁甘交聯玻璃酸鈉：定位龐大 OA 患者，潛在空間巨大

丁甘交聯玻璃酸鈉注射液適用于對非藥物保守治療及單純止痛藥物治療（如對乙酰氨基酚）疼痛緩解效果欠佳的膝骨關節(jié)炎（OA）成人患者。丁甘交聯玻璃酸鈉注射液是 LG Chem, Ltd.公司的原研產品，于 2013 年10 月首次在韓國獲批，隨后在多個國家和地區(qū)注冊上市。該產品粘彈性接近正常成人關節(jié)滑液，注射后在關節(jié)腔中有較長的存留時間，可以作為關節(jié)液的臨時性替代和補充品，通過粘彈性補充療法，恢復病變關節(jié)組織生理學和流變學狀態(tài)。2017 年億帆醫(yī)藥與韓國LG簽訂產品授權協(xié)議，獲得該產品中國境內和澳大利亞的獨家進口經銷權（負責上述區(qū)域全部臨床研究及注冊工作），該產品于 2018 年 10 月獲得中國《藥物臨床試驗批件》，于 2021 年 1 月完成國內療效和安全性Ⅲ期臨床試驗總結報告，并于2021年6月正式提交 NDA，2023 年 4 月收到《藥品注冊證書》。根據 IQVIA MIDAS 數據顯示，2022 年前三季度玻璃酸鈉注射劑全球市場規(guī)模約 12.79 億美元，其中交聯玻璃酸鈉注射劑為 2.55 億美元。根據米內網數據顯示，2023 年全年玻璃酸鈉注射液中國城市公立醫(yī)院市場規(guī)模約8.6 億元（注：不包含基層醫(yī)療終端和實體藥店終端數據），主要為普通玻璃酸鈉，主要廠家有昊海生物、山東博士倫、日本生化學工業(yè)株式會社及景峰制藥等，交聯玻璃酸鈉只有賽諾菲的欣維可。

丁甘交聯玻璃酸鈉相較于同類產品，具有價格、依從性和療效優(yōu)勢。與其他已上市同類產品相比，丁甘交聯玻璃酸鈉注射液通過使用交聯劑（1,4-丁二醇二縮水甘油醚， BDDE），使玻璃酸鈉分子量最大化，減少了給藥次數（單療程只有注射一次），提高使用的方便性，減少頻繁給藥引起的感染風險，提高了醫(yī)療服務質量。在價格方面，丁甘交聯玻璃酸鈉的單療程支付價格為1129 元也低于同類玻璃酸鈉和交聯玻璃酸鈉的支付價格。

國內三期臨床試驗設計為丁甘交聯玻璃酸鈉關節(jié)腔內給藥一次相較陽性對照藥賽諾菲原研 Synvisc 注射液每周一次連續(xù) 3 周關節(jié)腔內給藥的非劣效性臨床數據，然后比較兩組治療膝骨關節(jié)炎的療效和安全性。Ⅲ期臨床主要終點為在末次給藥后13 周時 WOMAC-Likert 疼痛評估相對于基線數值的改變。在PPS 數據集中，試驗組和對照組在末次給藥 13 周后 WOMAC-Likert 疼痛評分均顯著降低，下降均值分別為-7.43 和-6.79，試驗組降低幅度要顯著大于對照組（P=0.039）。試驗組和對照組WOMAC-Likert 疼痛評分相較于基線變化的均值差為-0.64，95%置信區(qū)間上限為0.02，小于非劣效界值1.6，滿足相對于對照組的非劣效性結論。

丁甘交聯玻璃酸鈉潛在市場空間有望突破 20 億元。根據中國健康與養(yǎng)老追蹤調查研究結果顯示，我國 45 歲及以上人群癥狀性膝關節(jié)OA 的患病率為8.1%，全國約4800 萬癥狀性膝關節(jié) OA 患者，2022 年我國每年約有150 萬名膝骨關節(jié)炎患者接受短效、中效玻璃酸鈉治療。隨著我國老齡化加劇，以及新品長效丁甘交聯玻璃酸鈉上市推廣，整體玻璃酸鈉使用人群有望進一步提升。我們對交聯玻璃酸鈉進行敏感性分析，假設遠期玻璃酸鈉治療滲透率分別為 10%/15%/20%，其中丁甘憑借其產品優(yōu)勢在玻璃酸鈉產品中的占比有望達到 20%/30%/40%，中性測算丁甘潛在治療人群達 216 萬人，假設治療費用為 1129 元，丁甘潛在市場空間達到24.4 億元。