GLP-1未來趨勢有哪些？

多靶點帶來更顯著的減重效果，禮來替爾泊肽表現亮眼。

1.GLP-1藥物趨勢1：長效化

常見的GLP-1RA 長效化：改造方式包括化學結構、修飾、改變制劑途徑和給藥裝置等。 化學結構修飾常見的途徑有：1）通過對酶切位點進行定點修飾，以減少 DPP-4 的快速降解；2）通過與白蛋白、抗體或聚乙二醇（PEG） 等聚合物結合，增加藥物相對分子質量，減少腎臟快速濾過；3）通過與脂肪酸偶聯，增加對白蛋白的親和力，以延長藥物作用時間。 GLP-1由一天多次，到一天一次，到一周一次。艾賽那肽結構天然存在，半衰期僅2.4小時，一天需要注射2次，利拉魯肽經過脂肪酸側臉修 飾及氨基酸替換，實現半衰期延長至13小時，一天給藥一次，司美格魯肽半衰期達到7天，實現一周給藥一次。

2.GLP-1藥物趨勢2：從單靶點到多靶點

多靶點帶來更顯著的減重效果，禮來替爾泊肽表現亮眼。 多靶點協同，提高藥效。雙重激動劑或三重激動劑能夠同時激活多個受體，產能比單靶點激動更顯著的協同效應。葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體 （GIPR）、胰高血糖素受體（GCGR）、成纖維細胞生長因子21受體（FG21R）等靶點在血糖平衡調節、脂肪代謝、食物攝入等過程中能與GLP-1 發揮協同作用，提高藥物療效。 替爾泊肽表現亮眼，多靶點研發火熱：作為首個上市的雙靶點(GIP/GLP-1)藥品，減重效果優于司美格魯肽，銷售表現亮眼。其他雙靶點在研品種緊 隨其后：瑪仕度肽（信達/禮來）、VK2735（viking）、BGM0504（博瑞）、RAY1225（眾生）等，以及三靶點在研：Retatrutide（禮來）目前 處于III期臨床階段。

禮來Retatrutide高劑量組48周減重24.2%，刷新藥物減肥紀錄： 療效：II期研究結果顯示Retatrutide（GLP-1/GCGR/GIPR）在每周12mg劑量治療48周后減，肥胖者體重減輕了24.2%，這是迄今為止藥物 減肥實現的最好效果。 不良反應：最常見的不良反應為胃腸道反應，主要發生在劑量爬坡階段，多為輕度到中度，較低的起始劑量（2mg對4mg）可部分緩解。心率的 劑量依賴性增加在24周達到峰值，此后下降。 III期試驗進行中：2023年7月3日，禮來公司在ClinicalTrials.gov上注冊了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide的兩項III期試驗。這些 試驗旨在治療肥胖或超重的 2 型糖尿病患者，分別招募了 1000 例和 2100 例病例。

3.GLP-1藥物趨勢3：從單藥到組合

諾和諾德CagriSema 32周治療減重15.6%： CagriSema注射液：是諾和諾德在研的一款長效組合療法，主要組分是GLP-1受體激動劑司美格魯肽和一種長效胰淀素類似物cagrilintide，可以做到一周 一次皮下注射給藥。 32周減重15.6%：在II期臨床實驗中（2022年Q3完成）， CagriSema給藥32后患者體重減輕15.6%，明顯優于單獨給藥司美格魯肽（體重減輕）8.1%及 單獨給藥Cagrilintide（減輕5.1%） 。安全性良好：在實驗中，CagriSema未出現嚴重不良反應，均為輕度及中度，且多為胃腸道不良反應。 III期臨床頭對頭替爾泊肽：諾和諾德于2023 年 9 月啟動了 CagriSema 與禮來的 替爾泊肽頭對頭的III期試驗，該臨床計劃入組800例肥胖或超重患者，預 計2025年8月完成。

4.GLP-1藥物趨勢4：不止降糖/減重,拓展其他適應癥

GLP-1不止降糖和減重，多個適應癥正在拓展。根據醫藥魔方數據庫顯示：GLP-1除了在降糖及減重外，在脂肪肝、腎病、阿爾茲海默癥、心 血管疾病、帕金森病、酒精成癮等多種疾病也在開展臨床研究。 司美格魯肽適應癥布局廣泛。作為目前銷售排名第一的GLP-1產品，司美格魯肽在積極拓展除降糖&減重之外的適應癥：慢性腎病（已提交上 市申請）、處于III期的有：MASH（代謝功能障礙相關的脂肪性肝炎）、AD（阿爾茲海默癥）、PAD（外周動脈疾病）等。

5.GLP-1藥物趨勢5：小分子VS多肽

口服司美III期試驗表現優異：OASIS 1試驗（減重）和PIONEER PLUS（降糖） 。 OASIS 1試驗：OASIS1 是一項為期 68 周的療效和安全性試驗，在 667 名成年肥胖癥或超重并伴有至少一種合并癥的患者中，每日給藥一次 口服司美格魯肽 50 mg 與安慰劑進行比較用于體重管理。兩個治療組均結合生活方式干預。在第68周時50mg組體重降幅達到 17.4%。而安慰 劑組患者的體重降幅為 1.8%。 PIONEER PLUS試驗：此項試驗為一項為期 68 周的 3b 期試驗，在需要強化治療的2 型糖尿病患者中，在 1 至 3 種穩定劑量的口服降糖藥物 基礎上，加用口服司美格魯肽 25 mg 和 50 mg 與 14 mg 進行療效和安全性比較。接受14/25/50mg治療的患者，HbA1c降幅分別達到 1.5/1.9/2.2%。所有劑量的口服司美格魯肽均顯示出安全且耐受性良好的特性，最常見的不良事件是胃腸道事件，絕大多數為輕中度，隨治療 時間延長可逐漸減輕。