GLP-1產(chǎn)品進(jìn)度、布局路線及臨床情況如何？

從 GLP-1 未來發(fā)展趨勢(shì)來看，我們更看好小分子、多靶點(diǎn)、長效三 大方向差異化突破。

1.小分子 GLP-1：國內(nèi)企業(yè)主要布局輝瑞路線，未來數(shù)據(jù)讀出值得期 待

差異化優(yōu)勢(shì)：口服使用提升用藥便利性，化藥小分子制備成本低

小分子 GLP-1 藥物相對(duì)傳統(tǒng)多肽藥物的差異化優(yōu)勢(shì)在于，口服 GLP-1 小分子可提升用藥便利 性，化藥小分子制備成本低。相比傳統(tǒng)注射多肽藥物，小分子 GLP-1 藥物在給藥方式、給藥 設(shè)備、保存方式、制備方式、制備難度、制備成本等方面均存在較為明顯的優(yōu)勢(shì)，在有效性、 安全性有保障的前提下，我們認(rèn)為小分子 GLP-1 藥物相對(duì)多肽 GLP-1 藥物存在差異化優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)前進(jìn)度：目前恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥 GLP-1 小分子已進(jìn)入 2 期臨床階段

小分子 GLP-1 開發(fā)方面，目前國內(nèi)企業(yè)中恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥 GLP-1 小分子已領(lǐng)先進(jìn)入 2 期 臨床階段。目前已有多家國內(nèi)企業(yè)布局 GLP-1 小分子領(lǐng)域，多個(gè)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床開發(fā)階段。 其中，外資企業(yè)禮來的 Orforglipron 膠囊已在 3 期臨床階段，恒瑞醫(yī)藥的 HRS-7535 片、華 東醫(yī)藥的 HDM1002 片已領(lǐng)先進(jìn)入 2 期臨床階段，德睿智藥、翰森制藥、信立泰等尚在 1 期臨 床階段。

布局路線：國內(nèi)企業(yè) GLP-1 小分子布局主要基于輝瑞的 Danuglipron 技術(shù)路 線，僅有少數(shù)企業(yè)布局禮來的 Orforglipron 路線

小分子 GLP-1 技術(shù)路線主要有禮來的 Orforglipron 和輝瑞的 Danuglipron 兩類。目前全球 范圍內(nèi)主流的 GLP-1 小分子主要有兩類，對(duì)應(yīng)的代表產(chǎn)品分別為輝瑞的 Danuglipron 和禮來 的 Orforglipron，國內(nèi)企業(yè)在口服 GLP-1 小分子領(lǐng)域的布局也主要基于上述兩款產(chǎn)品。

國內(nèi)企業(yè) GLP-1 小分子布局主要基于輝瑞的 Danuglipron 技術(shù)路線，僅有少數(shù)企業(yè)布局禮來 的 Orforglipron 路線。從目前已公開的專利來看，國內(nèi)多數(shù)企業(yè)主要基于輝瑞 Danuglipron 路線做了相關(guān)布局，少數(shù)企業(yè)基于禮來 Orforglipron 路線布局該領(lǐng)域，整體來看國內(nèi)口服 GLP-1 小分子激動(dòng)劑領(lǐng)域開發(fā)正處于如火如荼的階段。

國內(nèi)基于禮來的 Orforglipron 技術(shù)路線布局 GLP-1 小分子的企業(yè)：從目前已公開的專利來 看，國內(nèi)少數(shù)企業(yè)基于禮來 Orforglipron 路線布局該領(lǐng)域，包括誠益生物、盛諾基、碩迪生 物、藥康眾拓等。

國內(nèi)基于輝瑞的 Danuglipron 技術(shù)路線布局 GLP-1 小分子的企業(yè)：從目前已公開的專利來 看，國內(nèi)多數(shù)企業(yè)主要基于輝瑞 Danuglipron 路線做了相關(guān)布局，包括恒瑞醫(yī)藥、華東醫(yī)藥、 海思科、信立泰、明德新藥、先為達(dá)、軒竹醫(yī)藥、華中藥業(yè)、翰森制藥、一品紅、翰森制藥、 齊魯銳格、德睿智藥、誠益生物、天地恒一、盛世泰科、恒諾康等。

從用藥頻次角度來看，目前 GLP-1 小分子主要有每天一次或者每天兩次給藥兩種路徑，每天 一次有望帶來更高依存性。從已在臨床研究階段的 GLP-1 小分子的給藥頻次來看，已在臨床 階段的 8 款藥物中有 4 款藥物給藥方式為每天一次，有 2 款藥物給藥方式為每天兩次，有 2 款藥物的給藥方式尚在臨床研究確定中。

臨床數(shù)據(jù)：Orforglipron 數(shù)據(jù)優(yōu)異，Danuglipron 路線結(jié)構(gòu)優(yōu)化后數(shù)據(jù)值得 期待

當(dāng)前口服GLP-1藥物主要分小分子和多肽兩類，小分子有望憑借成本優(yōu)勢(shì)占據(jù)更大市場份額。 從減重效果來看，口服多肽和口服小分子兩大路線內(nèi)部不同藥物療效均有較大差異，基于已 披露臨床數(shù)據(jù)整體來看目前最優(yōu)的口服 GLP-1 藥物當(dāng)屬諾和諾德 GLP-1R/Amylin 雙靶點(diǎn)多肽 口服藥物 Amycretin，其在第 12 周相對(duì)基線即可減重 13.1%，但同為口服多肽的口服司美格 魯肽減重效率相對(duì)偏低；在小分子領(lǐng)域，目前最優(yōu)數(shù)據(jù)為羅氏/Carmot 的 CT-996，其可在第 4 周相對(duì)基線減重 7.3%，此外禮來 Orforglipron 在第 36 周相對(duì)基線減重 14.7%的數(shù)據(jù)也較 為優(yōu)異。從成本來看，由于當(dāng)前口服多肽多使用 SNAC 技術(shù)實(shí)現(xiàn)口服給藥，其用藥量遠(yuǎn)高于注 射劑（例如口服司美格魯肽用藥量為注射劑的 100 倍左右），預(yù)計(jì)其日用藥成本遠(yuǎn)高于小分 子口服藥物。考慮到小分子藥物的成本優(yōu)勢(shì)，我們認(rèn)為小分子有望憑借成本優(yōu)勢(shì)占據(jù)更大市 場份額。

從 GLP-1 小分子早期數(shù)據(jù)來看，禮來的 Orforglipron 數(shù)據(jù)相對(duì)輝瑞的 Danuglipron 優(yōu)異。 當(dāng)前口服 GLP-1 小分子路線主要分禮來的 Orforglipron 和輝瑞的 Danuglipron 兩類，國內(nèi) 企業(yè)多布局輝瑞的 Danuglipron 路線。從早期臨床數(shù)據(jù)來看，輝瑞的 Danuglipron 減重效果 相對(duì)一般（200mg BID 劑量組在第 26 周、第 32 周相對(duì)基線體重降低 9.4%、11.7%），而禮來 的 Orforglipron 45mg QD 劑量組可在 24 周降低約 12%（禮來的 Orforglipron 的另一個(gè)優(yōu)勢(shì) 在于其為每天一次給藥，而輝瑞的 Danuglipron 為每兩天一次給藥，目前輝瑞在開發(fā)一天一 次的 Danuglipron 制劑）。 參考羅氏/Carmot 的 CT-996 早期數(shù)據(jù)，國內(nèi)企業(yè)基于 Danuglipron 路線結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的分子 后續(xù)臨床數(shù)據(jù)值得期待。根據(jù)羅氏/Carmot 的 CT-996 披露的早期數(shù)據(jù)，其可在第 4 周相對(duì)基 線減重 7.3%，是目前減重效率最高的小分子藥物；羅氏/Carmot 的 CT-996 的分子結(jié)構(gòu)暫未 披露，但從 Carmot 的 GLP-1 小分子專利來看，CT-996 的分子設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)為 Danuglipron 路線， 我們認(rèn)為國內(nèi)企業(yè)基于 Danuglipron 路線結(jié)構(gòu)優(yōu)化后的分子后續(xù)臨床數(shù)據(jù)值得期待。

2.多靶點(diǎn) GLP-1：雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)設(shè)計(jì)有望進(jìn)一步提升療效

差異化優(yōu)勢(shì)：多靶點(diǎn)產(chǎn)品相對(duì)單靶點(diǎn)產(chǎn)品療效更優(yōu)

多靶點(diǎn) GLP-1 藥物相對(duì)現(xiàn)有單靶點(diǎn)藥物的差異化優(yōu)勢(shì)在于其療效有望更優(yōu)。對(duì)比現(xiàn)有 GLP-1 單靶點(diǎn)藥物司美格魯肽，禮來 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品替爾泊肽、信達(dá)生物 GLP-1R/GCGR 雙 靶點(diǎn)產(chǎn)品瑪仕度肽、禮來 GLP-1R/GCGR/GIPR 三靶點(diǎn)產(chǎn)品 retatrutide 均表現(xiàn)出更優(yōu)異的減 重效果，我們認(rèn)為多靶點(diǎn) GLP-1 藥物相對(duì)單靶點(diǎn) GLP-1 藥物在療效上存在差異化優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)前進(jìn)度：信達(dá) GLP-1R/GCGR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品已在 NDA 階段，其他多個(gè)產(chǎn)品在研

多靶點(diǎn) GLP-1 開發(fā)方面，目前國內(nèi)企業(yè)中信達(dá)生物 GLP-1R/GCGR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品瑪仕度肽已在上 市申請(qǐng)階段，恒瑞醫(yī)藥 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品已在 3 期臨床，眾生藥業(yè)、博瑞醫(yī)藥、東陽 光、翰森制藥、樂普醫(yī)療/民為生物等公司的多靶點(diǎn)產(chǎn)品已在 2 期臨床階段，另有多個(gè)產(chǎn)品 處在 1 期階段。外資產(chǎn)品中，目前國內(nèi)市場上已有禮來 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品替爾泊肽獲 批上市，勃林格殷格翰 GLP-1R/GCGR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品、諾和諾德 GLP-1R/長效胰淀素類似物已在 3 期臨床階段；國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品中，信達(dá)生物 GLP-1R/GCGR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品瑪仕度肽已在上市申請(qǐng) 階段，恒瑞醫(yī)藥 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品已在 3 期臨床，眾生藥業(yè)、博瑞醫(yī)藥、東陽光、翰 森制藥、樂普醫(yī)療/民為生物等公司的多靶點(diǎn)產(chǎn)品已在 2 期臨床階段，另有多個(gè)產(chǎn)品處在 1 期 階段。

布局路線：以 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品布局居多，三靶點(diǎn)產(chǎn)品值得期待

國內(nèi) GLP-1 多靶點(diǎn)產(chǎn)品技術(shù)布局以 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品布局居多，未來三靶點(diǎn)產(chǎn)品進(jìn)展 值得期待。目前針對(duì) GLP-1 多靶點(diǎn)產(chǎn)品的技術(shù)路線主要有雙靶點(diǎn)、三靶點(diǎn)兩類，其中雙靶點(diǎn) 組合主要有 GLP-1R/GIPR、GLP-1R/GCGR、GLP-1R/FGF21 等，三靶點(diǎn)組合主要有 GLP1R/GCGR/GIPR、GLP-1R/GCGR/FGF21R 等。從國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的布局來看，國內(nèi)企業(yè)在 GLP-1 多 靶點(diǎn)產(chǎn)品的布局上側(cè)重于 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)路線，預(yù)計(jì)該選擇主要受禮來 GLP-1R/GIPR 雙 靶點(diǎn)產(chǎn)品替爾泊肽所影響，此外還有多家企業(yè)布局了 GLP-1R/GCGR、GLP-1R/FGF21 等雙靶點(diǎn) 產(chǎn)品，GLP-1R/GCGR/GIPR、GLP-1R/GCGR/FGF21R 等三靶點(diǎn)產(chǎn)品，后續(xù)三靶點(diǎn)產(chǎn)品的進(jìn)展值得 期待。

臨床數(shù)據(jù)：多靶點(diǎn)產(chǎn)品在減重效率、最終減重效果上均有優(yōu)勢(shì)

多靶點(diǎn) GLP-1 產(chǎn)品在減重效率、最終減重效果上均有優(yōu)勢(shì)。對(duì)比不同靶點(diǎn) GLP-1 注射劑藥物 減重效果：（1）從減重效率來看，安進(jìn)的 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品 AMG133 在 420mg Q4W 劑 量組、Viking 的 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品 VK2735 在 15mg QW 劑量組均表現(xiàn)出了優(yōu)異的減重 效率，在第 12 周實(shí)現(xiàn)相對(duì)基線 14%的體重降低幅度；（2）從最終減重效果來看，禮來的 GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點(diǎn)產(chǎn)品Retatrutide 在12mg QW劑量組在第48周實(shí)現(xiàn)減重約24%的數(shù)據(jù)， 屬于同類產(chǎn)品已披露數(shù)據(jù)中的最優(yōu)數(shù)據(jù)。

3.長效 GLP-1：長效化有望進(jìn)一步提高患者用藥依存性

差異化優(yōu)勢(shì)：長效化有望進(jìn)一步提高患者用藥依存性

當(dāng)前主流 GLP-1 藥物主要為一周一次制劑，未來更長效產(chǎn)品（兩周一次或四周一次等）有望 進(jìn)一步提高患者依存性。目前已上市或在研 GLP-1 藥物（非小分子）的給藥頻次主要為一周 一次，其使用便利性相對(duì)既往一天一次使用的利拉魯肽等已有明顯提升，但考慮到減重需求 類似于慢病治療需求，我們認(rèn)為相關(guān)藥物用藥時(shí)長的提升有望進(jìn)一步提高患者的依存性。

當(dāng)前進(jìn)度：眾生藥業(yè)、甘李藥業(yè)雙周制劑已在 2 期臨床

長效 GLP-1 開發(fā)方面，目前國內(nèi)企業(yè)中眾生藥業(yè)、甘李藥業(yè)雙周制劑已在 2 期臨床，其他多 個(gè)長效產(chǎn)品在研。目前眾生藥業(yè)的每兩周一次的產(chǎn)品 RAY1225 注射液、甘李藥業(yè)每兩周一次 的產(chǎn)品 GZR18 注射液、質(zhì)肽生物每兩周一次或每四周一次的產(chǎn)品 ZT002 注射液已在 2 期臨床 階段，外資安進(jìn)的每四周一次的產(chǎn)品 AMG 133 尚在 1 期階段；通化東寶注射用 THDBH120 尚 在確定具體給藥時(shí)長的 1 期臨床中。整體來看目前布局長效 GLP-1（超過 QW）的企業(yè)相對(duì)較 少，國內(nèi)企業(yè)布局主要以每周一次產(chǎn)品為主，未來更長效的產(chǎn)品差異化優(yōu)勢(shì)有望凸顯。

布局路線：兩周一次或四周一次產(chǎn)品值得期待

目前國內(nèi)已上市或在研 GLP-1 藥物（非小分子）主要以一周一次制劑為主，未來兩周一次或 四周一次產(chǎn)品值得期待。目前針對(duì) GLP-1 長效藥物（非小分子）的技術(shù)路線主要有一周一次、 兩周一次、四周一次等，從國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)品的布局來看，國內(nèi)多數(shù)企業(yè)的布局側(cè)重于一周一次 產(chǎn)品，預(yù)計(jì)主要受諾和諾德司美格魯肽、禮來替爾泊肽影響，考慮到更長效制劑對(duì)于患者依 存性的提高，未來兩周一次或四周一次產(chǎn)品值得期待。

臨床數(shù)據(jù)：延長用藥間隔的同時(shí)保證了減重效果

現(xiàn)有長效 GLP-1 藥物在延長用藥間隔的同時(shí)保證了減重效果。從現(xiàn)有長效藥物安進(jìn)的 GLP1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品 AMG133（每 4 周一次）、眾生藥業(yè)的 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品 RAY1225 （每 2 周一次）、甘李藥業(yè) GLP-1R 單靶點(diǎn)產(chǎn)品 GZR18（每 2 周一次）早期數(shù)據(jù)減重效果來 看，其相對(duì)代表產(chǎn)品司美格魯肽均有療效優(yōu)勢(shì)，其中安進(jìn)的 GLP-1R/GIPR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品 AMG133 早期數(shù)據(jù)還優(yōu)于禮來的 GLP-1R/GIPR/GCGR 雙靶點(diǎn)產(chǎn)品 Retatrutide 的數(shù)據(jù)。