禮來公司GLP-1賽道產品進展如何？

禮來與諾和諾德齊頭并進，在 GLP-1 賽道持續前進。

GLP-1 領域，禮來與諾和諾德齊頭并進，均布局多款藥物。整體看，在 GLP-1 皮下注射制劑端，禮來在 GLP-1 領域的布局思路為多靶點機制藥物，靶點涉及 GCG 和 GIP，而諾和諾德則在 GLP-1 領域探索 GLP-1 類 藥物與 Amylin 類藥物的聯合應用潛力。在口服制劑端，禮來重點探索小分子口服類藥物的應用潛力，而諾和諾 德則基于優異的 SNAC 技術將肽類藥物應用在口服劑型上。整體看，兩家公司在 GLP-1 領域的布局均十分深厚， 產品管線矩陣豐富，在靶點探索上也具備超前性，競爭力均十分強勁。

禮來在 GLP-1 領域持續深耕，2024 年催化劑眾多，商業化有望持續迎來增長。在 GLP-1 領域，禮來的布 局多款類型產品，涵蓋皮下給藥以及口服劑型。整體看，公司 GLP-1 領域 2024 年催化劑眾多，同時核心產品 Tirzepatide 有望持續迎來高速放量，實現銷售額超 100 億美金。整體看，禮來未來在 GLP-1 的催化劑主要來自 于：①在肥胖和糖尿病人群中的滲透率持續提升。②在其他適應癥中的滲透率逐步提升，如 MASH、HFpEF、 心腦血管患者人群。③在商業保險中的準入率持續提升，潛在進入美國 CMS 醫保覆蓋后的滲透率提升。

Tirzepatide（Mounjaro）：雙靶降糖藥開啟糖尿病患者用藥新時代。糖尿病是一種復雜的慢性代謝性疾病，影響全球 5 億以上成年人群。根據 IDF 的報道，全球有 5.37 億成年 人患有糖尿病，約等于每十個人中就有一個人患病。同時，糖尿病患者群體依然處于持續增加狀態，預計在 2045 年將增長至 7.83 億人。同時，糖尿病作為一種復雜的慢性代謝疾病，會導致患者出現腎病、視網膜病變、下肢 動脈病變等問題，嚴重還可危及生命。

糖尿病中 2 型糖尿病類型患者占比達 90%，美國現有患者超 3000 萬。根據 NIH 的數據，2 型糖尿病是一 種以胰島素抵抗為主要特點的疾病，患者由于胰島素分泌不足以及細胞失去對胰島素正常的感應能力，導致吸 收糖分減少從而導致血液內糖分濃度超過標準并引起糖尿病。根據 CDC 報道，美國現有 2 型糖尿病患者人數已 經超過 3000 萬，約占美國全部人口的 10%。

GLP-1 與 GIP 均為人體內天然激素，在血糖調節中起到重要作用，可有效治療 2 型糖尿病。GLP-1（GlucagonLikepeptide-1，胰高糖素樣肽-1）是一種由腸道 L 細胞分泌的天然激素，體內半衰期約為 1-2 分鐘。人體內的 GLP-1 在分泌后會有 GLP-1R（GLP-1 受體）結合并激動 GLP-1R，從而以葡萄糖濃度依賴性的方式增強胰島素 分泌并調節血糖，除此之外，GLP-1 還潛在具備延遲胃排空、減重、降脂等潛在作用。同樣，GIP（Gastric inhibitory polypeptide，抑胃肽）同樣由人體的 K 細胞自分泌產生，在體內半衰期為 4-7 分鐘。GIP 在人體內具有促進胰島 素分泌并改善敏感性、增加 GLP-1 分泌和促進胰島細胞增殖等多種作用，可與 GLP-1 一起協同調節人體血糖平 衡，起到控糖效果。

Tirzepatide 可同時激活 GLP-1R 和 GIPR，有望帶來潛在更佳的降糖效果。Tirzepatide 是由 39 個氨基酸組 成的多肽藥物，可同時激活 GLP-1R 和 GIPR。同時，在 C20 脂肪酸側鏈的修飾下，Tirzepatide 在人體內半衰期 可達到約 5 天，所以可作為周制劑給藥，大大提高患者用藥依從性。在體內，Tirzepatide 可有效同時激活 GLP1 受體以及 GIP 受體，雙重激動下產生強而穩定的降糖效果。

Tirzepatide已開展多個III期糖尿病適應癥臨床試驗，針對不同類型的糖尿病患者進行研究探索。Tirzepatide 針對不同類型的糖尿病患者開展臨床試驗，6 項關鍵臨床試驗覆蓋的人群超千人。

降糖效果顯著優于司美格魯肽，Tirzepatide 有望為糖尿病患者提供更佳的用藥選擇。在編號為 SURPASS2 的臨床試驗中，共計納入 1879 名患者，按 1:1:1:1 分配至 Tirzepatide 5mg 組、Tirzepatide 10mg 組、Tirzepatide 15mg 組以及司美格魯肽 1mg 組。主要終點為給藥 40 周后患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）變化值。在給藥 40 周 后， Tirzepatide 5mg 組、Tirzepatide 10mg 組、Tirzepatide 15mg 組以及司美格魯肽 1mg 組的 HbA1c 變化值為： -2.01%、-2.24%、-2.30%和-1.86%。同時，Tirzepatide 三個劑量組的患者 HbA1c 下降程度均顯著優效于司美格 魯肽組。我們認為，這一結果證明 Tirzepatide 在糖尿病患者中擁有比司美格魯肽更好的控糖效果，患者可實現 更佳的血糖控制。

Tirzepatide 向多個適應癥進行拓展，有望為 2 型糖尿病患者提供個體化保護。根據 ADA 指南，2 型糖尿 病的治療已逐步發展到患者個體情況給藥。Tirzepatide 目前開展多個 2 型糖尿病兼其他適應癥患者的臨床試驗， 后續有望在多個適應癥中展現優異療效，值得期待。

Tirzepatide 糖尿病適應癥產品 Mounjaro 自 2022 年 5 月在美國上市后銷售表現出色，2023 年全年銷售額 51.63 億美金。Tirzepatide 于 2022 年 5 月在美國獲批上市，用于治療 2 型糖尿病患者。產品上市后在 2022 年二 季度實現 0.16 億美金，之后因 Tirzepatide 在糖尿病患者中有良好的降糖療效，產品上市后銷售表現出色，并且 于 2023 年全年實現 51.63 億美金的銷售額，同比增長 971.16%。

Tirzepatide（Zepbound）：重磅雙靶點減重藥，有望造福全球肥胖患者。超重和肥胖是許多慢性病的主要風險因素，需要進行有效控制。根據世界衛生組織的定義，超重和肥胖被 定義為對健康構成風險的異常或過多脂肪堆積。體重指數（BMI）超過 25 被視為超重，超過 30 則為肥胖。同 時根據“美國臨床內分泌醫師學會”的報告，由于肥胖癥率在過去 30 年的飛速成長，已成為全球共同面臨的重 大公共衛生危機。根據《中國居民肥胖防治專家共識》，心血管疾病、糖尿病、部分癌癥等慢性非傳染性疾病 (以下簡稱 “慢性病”)導致的死亡人數占中國居民總死亡人數的近 90%，而超重和肥胖是慢性病的主要危險因 素，所以對于超重與肥胖的重視刻不容緩。 全球超重與肥胖人群數量持續提升，2030 年成年人口中超重或肥胖人群將達到 29 億人，占全球成年人口 的一半。根據 WHO，自 1990 年以來，全球成人肥胖增加了一倍多，青少年肥胖增加了三倍，目前超重及肥胖 人口已超過 20 億。根據《世界肥胖報告》，全球超重及肥胖成年人群將在 2025 年達到 25.3 億人，在 2030 年達 到 29 億人，在 2035 年達到 33 億人。隨著超重與肥胖的人口逐步增加，對全球經濟產生的影響也是顯著的，如 果不采取措施，預計到 2030 年，全球超重和肥胖的成本將達到每年 3 萬億美元，到 2060 年將超過 18 萬億美 元。

美國 2020 年肥胖率已超 40%，所有州和地區的肥胖率均高于 20%。根據 CDC 公告，美國 2017-2020 年的 肥胖人群占比已經超過 40%，同時所有州和地區的肥胖率均高于 20%。整體來看，美國肥胖率已經處于高水平， 部分肥胖患者需要進行一定有效的干預措施來保證身體健康。

Tirzepatide 72 周可使超重或肥胖人群體重下降 22.5%，顯著優于安慰劑組。在 SURMOUNT-1 臨床試驗 中，Tirzepatide 15mg 組在給藥后可讓超重或肥胖人群體重下降 22.5%，顯著優于安慰劑組的-2.4%。同時， Tirzepatide 5mg、10mg 以及 15mg 組的患者的體重下降比例超過 5%的人群分別為 89%、96%和 96%，均優于安慰劑組的 28%。本臨床試驗證明 Tirzepatide 可顯著有效降低患者體重，讓超重或肥胖患者達到目標體重。

減重適應癥已于 2023 年 11 月美國獲批上市，產品后續放量值得期待。2023 年 11 月，美國食品藥品管理 局（FDA）批準 Tirzepatide 用于治療超重或肥胖人群。根據 CDC 的相關數據，目前美國超 70%的人群受到超重 或肥胖的困擾。我們認為，Tirzepatide 可有效降低患者體重，為超重或肥胖人群提供新用藥選擇，產品后續放量 可期。 Tirzepatide 向多個適應癥拓展，持續擴大產品適應癥范圍。除糖尿病以及減肥適應癥外，Tirzepatide 還向 MASH（代謝功能障礙相關脂肪性肝炎）、CKD（慢性腎病）和 OSA（睡眠呼吸暫停綜合征）等疾病拓展。隨 著 Tirzepatide 有望或已經在適應癥上迎來突破，未來產品的覆蓋人群將有望迎來進一步擴大，同時在肥胖或糖尿病伴并發癥患者中的滲透率有望得到進一步提升。

Tirzepatide 在 MASH 適應癥中展現出色療效，達到雙終點。在 MASH Resolution 終點上：在 52 周時，安 慰劑、5mg、10mg 和 15mg 替爾泊肽的 MASH Resolution 改善率為 9.8%、43.6%、55.5%和 62.4%。所有給藥組 相較于安慰劑組均達到顯著改善（P＜0.001）。在 Fibrosis Improment：在 52 周時，安慰劑、5mg、10mg 和 15mg 替爾泊肽的 Fibrosis Improment 改善率為 29.7%、54.9%、51.3%和 51.0%。所有給藥組相較于安慰劑組均達到顯 著改善（P＜0.05）。整體看，替爾泊肽除了在 Fibrosis Improment 終點上沒有體現出明顯的量效關系外，產品的 兩個終點數據均達到顯著改善，療效優異。

Retatrutide：創新型三靶點藥物，有望帶來更強減重效果。創新型三重激動劑，可有效改善血糖以及高體重。Retatrutide 是禮來研究發明的一款創新性三靶點激動劑， 設計方式上，禮來在 GLP/GIP 雙受體激動劑替爾泊肽基礎上通過雜合胰高血糖素(GCG) 相關結構來實現三重激 動效果，可有效改善血糖以及高體重問題。

Retatrutide 多個劑量組均可有效降低患者血糖。在一項 2 期臨床試驗中，Retatrutide 4、8 和 12mg 劑量組 均可有效降低患者血糖，降糖效果最好的 12mg 組在給藥 24 周后患者 HbA1c 下降為 2.02%，顯著優于安慰劑組 的 0.01%。

Retatrutide 降體重效果顯著，可讓肥胖患者用藥后 48 周體重下降超 24%。Retatrutide 在超重或肥胖患者 匯總展現出顯著的降體重效果，在一項 2 期臨床試驗中，共計入組 338 名超重或肥胖患者，分別使用 Retatrutide 1mg、4mg、8mg、12mg 和安慰劑組作為給藥，在給藥 48 周后，患者體重下降比例分別為-8.7%、-17.1%、-22.8%、 -24.2%和-2.1%。非橫向對比來看，Retatrutide 12mg 組給藥后 48 周的數據優于 Tirzepatide 15mg 組 72 周的數 據。

持續推進，Retatrutide 開展多項關鍵三期臨床試驗。Retatrutide 在早期研究中展現出了優異的降糖以及減 重效果，目前公司已經就 Retatrutide 開展多個關鍵三期臨床試驗，為公司未來營收的持續增長來提供動力與保 證。

Orforglipron：全球進度領先的口服 GLP-1R 小分子，有望帶來新用藥選擇。創新型口服小分子藥物，Orforglipron 可有效結合 GLP-1 受體。目前主流 GLP-1 類藥物為皮下注射藥物， 而已上市口服類藥物暫無口服小分子類。Orforglipron 為禮來與 Chugai 合作的一款口服類小分子 GLP-1R 藥物。 相較于此前的苯丙氨酸衍生物、喹喔啉和嘧啶類藥物，Orforglipron 具備更好的結合效力以及更好的藥動學特征。 Orforglipron 在體外研究中被證明相較于天然 GLP-1 可顯著刺激 GLP-1R 誘導的 cAMP 累積，從而具備潛在的 降糖以及減重效果。 Orforglipron 可與 GLP-1R 受體的多個區域位置結合，產生激動效果。Orforglipron 可與 GLP-1 受體的細胞 外域以及跨膜部分結合，與天然 GLP-1 不同，Orforglipron 主要與 GLP-1R 的 ECD（N-terminal extracellular domain）、 TM1（Transmembrane）、TM2、TM3、ECL2 和 TM7，而 GLP-1 則與除 TM4 外的所有結構域強結合。這一特 殊結合帶來潛在更佳的腺苷酸環化酶激活效果并帶來后續生理化作用。

降糖效果強于度拉糖肽，Orforglipron 2 期糖尿病臨床試驗數據出色。在編號為 NCT05048719 的 2 期臨床 試驗研究中，Orforglipron 展現出色的降糖效果，在給藥 26 周后，Orforglipron 組、度拉糖肽組以及安慰劑組的 HbA1c 下降幅度分別為-2.10%、-1.10%和-0.43%。同時，Orforglipron 與度拉糖肽組的受試者均無一人因副作用 退出臨床試驗，整體安全性良好。 Orforglipron 開啟多項糖尿病 III 期臨床試驗，后續結果可期。Orforglipron 目前已開展多個重要三期臨床 試驗，涵蓋糖尿病患者用藥中的多種情形。隨著試驗的持續推進，Orforglipron 在未來有望幫助多種情況下的 2 型糖尿病患者，同時也有望展現降低心腦血管風險的附加作用。

減重效果出色，非橫向對比可達到皮下注射制劑效果。除降糖外，Orforglipron 還具備減重效果。在一項編 號為 NCT05051579 的 2 期臨床試驗中，Orforglipron 展現出了出色的減重效果。高劑量 45mg 組以及安慰劑組在 給藥 26 周后的體重下降比例分別為 12.6%和 2.0%，安慰劑校正后的下降比例為 10.6%。非橫向對比，周制劑司 美格魯肽在給藥 68 周后安慰劑矯正后的體重下降比例為 10.3%，Orforglipron 減重效果好于司美格魯肽。作為 口服制劑，Orforglipron 具備出色的減重效果以及更為方便的給藥方式，未來商業化可期。

多個三期臨床啟動，Orforglipron 有望成為首個商業化的減重口服 GLP-1R 小分子藥物。目前 Orforglipron 已開展 3 個減重 3 期臨床試驗，隨著產品的臨床進度持續推進，未來 Orforglipron 有望成為首個商業化的口服 GLP-1R 小分子藥物。

Jardiance：創新型 SGLT-2 抑制劑，年銷售額超 100 億美金。恩格列凈可治療多種慢性病，2023 年銷售額已突破 100 億美金。針對 SGLT-2 的抑制劑可顯著降低腎臟對 葡萄糖的重吸收，降低腎臟負擔并改善血糖，為糖尿病治療提供全新選擇。恩格列凈是由 BI 與禮來共同研發的 創新型 SGLT-2 抑制劑藥物，可用于治療糖尿病、慢性腎病和射血分數保留型心衰等多種疾病。隨著產品在多 個適應癥中迎來突破，恩格列凈在 2023 年銷售額也突破 100 億美金，成為超重磅藥物（合并禮來和 BI）。

恩格列凈可有效降低患者血糖，為患者提供長期血糖控制。在一項編號為 NCT01159600 的 III 期臨床試驗 研究中，在給藥 24 周后，恩格列凈 10mg、25mg 以及安慰劑組患者的 HbA1c 下降比例分別為-0.70%、-0.77% 和-0.13%，恩格列凈兩個劑量組的血糖下降均顯著好于安慰劑組。同時，恩格列凈組以及安慰劑組的整體副作 用發生率相似，產品安全性良好。

恩格列凈可有效保護慢性腎病患者，降低疾病進展或因心血管疾病死亡概率。在編號為 NCT03594110 的 3 期長周期試驗中，對于慢性腎病患者，恩格列凈相較于安慰劑組可顯著降低患者疾病進展或因心腦血管疾病死 亡的概率（13.1% vs 16.9%，HR=0.72，p＜0.001）。本項研究證明恩格列凈可有效保護慢性腎病患者，為其提 供長期用藥選擇。

除降糖和治療腎病之外，恩格列凈還可為心衰患者提供保護。在射血分數下降和射血分數保留的心衰患者 中，使用恩格列凈的患者相較于安慰劑組均顯著降低發生心腦血管死亡或住院的概率。在射血分數下降的心衰 患者中，恩格列凈給藥組的心血管死亡或住院發生事件顯著低于安慰劑組（19.4% vs 24.7%，HR=0.75，p＜0.001）。 同樣，在射血分數保留的心衰患者中，恩格列凈給藥組顯著低于安慰劑組（13.8% vs 17.1%，HR=0.79，p＜0.001）。 目前，恩格列凈已被獲批用于治療兩種類型的心衰患者，銷售額也處于持續爬升中。