雙抗商業(yè)化進(jìn)展如何？

雙抗具備多樣功能的開(kāi)發(fā)潛力。

1.雙抗商業(yè)化進(jìn)程加快

截至 2023 年底，F(xiàn)DA 共批準(zhǔn) 11 款雙抗產(chǎn)品，其中 2022-2023 年批準(zhǔn)上市了 8 款 雙抗上市，2010-2021 年僅批準(zhǔn) 3 款雙抗產(chǎn)品，絕大部分品種均為近 2 年上市，雙抗 商業(yè)化進(jìn)程加速。

商業(yè)化層面，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的雙抗 2022 年銷售額合計(jì)達(dá)到 56.68 億美元，2023 年達(dá) 到 85.08 億美元，其中 Hemlibra2023 年同比增長(zhǎng) 8%，Vabysmo 同比增長(zhǎng) 299%， Blincyto 同比增長(zhǎng) 48%。雙抗藥物按銷售額計(jì)主要用途為血友病（Hemlibra）和眼科 （Vabysmo），雙抗于其他血液瘤、實(shí)體瘤的銷售金額未公布，我們認(rèn)為一是由于上市 時(shí)間短，二是獲批的治療線數(shù)靠后，三是部分實(shí)體瘤適應(yīng)癥已獲批人群窄。

腫瘤用途為雙抗相對(duì)集中的應(yīng)用場(chǎng)景之一。腫瘤藥物除 Blincyto 外其余體量均 較小，根據(jù)百濟(jì)神州的預(yù)計(jì)，2028 年雙特異性抗體于腫瘤市場(chǎng)的規(guī)模有望達(dá)到 150 億美元，2023 年 FDA 批準(zhǔn)的腫瘤類雙抗銷售額合計(jì) 12 億美元，增長(zhǎng)潛力大。

2.雙抗實(shí)現(xiàn)多樣化的功能

已上市的雙抗印證了“T 細(xì)胞招募”、“共因子模擬”、“雙信號(hào)通路抑制”、“靶向 冗余配體”的基礎(chǔ)功能。除上市產(chǎn)品外，羅氏阿爾茨海默病藥物 Trontinemab 有輔助 穿越血腦屏障的設(shè)計(jì)，該類設(shè)計(jì)對(duì)阿爾茨海默病治療、藥物大分子入腦均有指導(dǎo)意義。

截至 2023 年 9 月 FDA 批準(zhǔn)的雙抗 11 款，結(jié)構(gòu)類型主流為 CD3xTAA 這種 T 細(xì)胞 招募的類型(TCE,T cell engager)，暫無(wú)雙免疫檢查點(diǎn)組合、免疫檢查點(diǎn)和抗血管生 成的雙抗組合獲得 FDA 的批準(zhǔn)。集中在 TCE 模式的主要原因我們預(yù)計(jì)是由于 Amgen 的 Blincyto（CD19xCD3）2014 年獲批，上市已有近 10 年時(shí)間，其 T 細(xì)胞招募的生物 學(xué)功能已被驗(yàn)證，后續(xù)開(kāi)發(fā)僅需更換識(shí)別 T 細(xì)胞、識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面上的標(biāo)志物，開(kāi) 發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)小。

3.海外免疫檢查點(diǎn)類雙抗臨床推進(jìn)

開(kāi)發(fā)路徑方面，外企在免疫治療后續(xù)的布局思路不完全一致。默沙東具備全球暢 銷的 PD-1 抗體藥物帕博利珠單抗（K 藥），開(kāi)發(fā)的思路包括，其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑、 K 藥的皮下注射劑型、K 藥和 ADC 藥物聯(lián)用，延長(zhǎng) K 藥的生命周期。而對(duì)于沒(méi)有 PD1 抗體的阿斯利康，除了 PD-L1 抗體外，廣泛布局免疫檢查點(diǎn)類雙抗。 盡管免疫檢查點(diǎn)類雙抗的開(kāi)發(fā)相比 TCE 類雙抗少，從布局上看，海外 PD-1xCTLA4 類雙抗開(kāi)發(fā)增加。以與康方生物同靶點(diǎn)的 PD-1xCTLA-4 組合為例，目前海外開(kāi)發(fā)的 企業(yè)有 Macrogenics、Xencor、阿斯利康，阿斯利康的 MEDI5752 的 3 個(gè)適應(yīng)癥進(jìn)入 到 3 期臨床，適應(yīng)癥主要涉及前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌，兩個(gè)適應(yīng)癥均是目前免疫療 法沒(méi)有很好滿足的臨床需求。

免疫治療在前列腺癌中有未滿足需求。轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的治療中，免 疫治療的地位低，2022 年前列腺癌診療指南中僅將 K 藥列為新型內(nèi)分泌治療、化療 失敗方案的后線治療選擇，推薦級(jí)別低，前列腺癌中免疫治療有提升空間。

MGD019（PD-1xCTLA-4）的療效相比其他免疫治療有提升。在 MGD019 的中期數(shù)據(jù) 分析中，在至少經(jīng)過(guò) 2 線治療的 mCRPC 患者里，其 PSA50 和 ORR 數(shù)據(jù)，高于 Checkmate650 試驗(yàn)中報(bào)道的多西他賽治療后 O 藥+伊匹木單抗的數(shù)據(jù)，同時(shí)也高于 KEYNOTE-199 中經(jīng)過(guò)化療和新型內(nèi)分泌治療后，K 藥的數(shù)據(jù)。截至 2024 年 1 月， lorigerlimab 的經(jīng)過(guò) NHT 治療但未經(jīng)化療治療的前列腺癌患者的 II 期臨床處在患 者招募階段，公司預(yù)計(jì)在 2024 年 H2 有研究進(jìn)展的更新。

免疫治療在肺癌中有未滿足需求。從非小細(xì)胞肺癌的布局上看，eVOLVE-Lung02 研究中，阿斯利康產(chǎn)品選擇 PD-L1 低表達(dá)的患者作為目標(biāo)人群。PD-1/PD-L1 已成為 驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌的 1 線治療選擇，但比如 K 藥在 PD-L1 高表達(dá)（ TPS ≥50%）的患者中療效更好，低表達(dá)的患者中療效不佳。根據(jù)阿斯利康 2023 年 3 季度 投資者交流材料，基于阿斯利康自身 Imfinzi（PD-L1）+ Imjudo（CTLA-4）聯(lián)合用 藥的 2 期臨床數(shù)據(jù)，證實(shí)在該低表達(dá)患者中獲益更多，阿斯利康進(jìn)一步推進(jìn)雙抗在 該人群中的 III 期臨床。

Xencor 的 Xmab717 的 PD-L1 低表達(dá)（PD-L1 TPS 小于 50%）的非小細(xì)胞肺癌患者 1 期臨床顯示，在 Cohort C（20 人樣本）中，平均已經(jīng)過(guò) 3 線治療的患者，使用 Xmab717 仍然可以獲得 14%的客觀緩解率和 50%的疾病控制率，顯示 PD-1xCTLA-4 雙 抗在肺癌后線的拓展?jié)摿Α?/p>