禮來公司自免與腫瘤領(lǐng)域成長空間如何？

在腫瘤領(lǐng)域，公司布局的 verzenio 已經(jīng)成為乳腺癌患者的核心用藥選擇，銷售額穩(wěn)步提升。

1.自免領(lǐng)域：Taltz 穩(wěn)扎穩(wěn)打，Lebrikizumab 有望為患者帶來新選擇

自免領(lǐng)域穩(wěn)扎穩(wěn)打，產(chǎn)品涵蓋多種適應(yīng)癥

在自免領(lǐng)域，禮來重點(diǎn)布局 Taltz 藥物和 Lebrikizumab。整體看，兩款產(chǎn)品涵蓋的適應(yīng)癥涵蓋銀屑病、特應(yīng) 性皮炎和潰瘍性結(jié)腸炎等。2024 年，隨著公司管線新產(chǎn)品 Lebrikizumab 有望獲批上市，公司自免領(lǐng)域有望迎來 新成長。

Taltz：創(chuàng)新型自免產(chǎn)品，銷售額穩(wěn)定提升

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用的系統(tǒng)性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。銀屑病是個(gè)體與環(huán)境相互影 響誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病。臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或者斑塊，局部或者廣泛分 布。如果銀屑病呈進(jìn)行性發(fā)展或未得到控制，則可能導(dǎo)致全身性剝脫性紅皮病。銀屑病可合并系統(tǒng)疾病，對(duì)患 者的身體健康、精神狀況均會(huì)產(chǎn)生極大的負(fù)面影響。據(jù) WHO 銀屑病數(shù)據(jù)，銀屑病傷殘調(diào)整生命年（DALY）約 為 1050660，是急性丙型肝炎的兩倍，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

銀屑病影響全球約 2%-3%的人口，在不同人種有不同表現(xiàn)。根據(jù)目前的研究，超過 800 萬美國人患有銀 屑病。根據(jù)世界銀屑病日聯(lián)盟的數(shù)據(jù)，全世界有 1.25 億人（占總?cè)丝诘?2% 至 3%）患有銀屑病。據(jù)估計(jì)，30% 的銀屑病患者也會(huì)患上銀屑病關(guān)節(jié)炎。非裔美國人的銀屑病患病率為 1.5%，而白種人的銀屑病患病率為 3.6%。 由于臨床表現(xiàn)的差異，非裔美國人和其他有色人種的銀屑病可能未被充分診斷，發(fā)病率有被低估的可能。 白細(xì)胞介素 23 和輔助性 T 細(xì)胞 17 相關(guān)的免疫通路是銀屑病發(fā)病的核心機(jī)制。銀屑病是一種由免疫介導(dǎo) 的疾病，最初被認(rèn)為是由特征性細(xì)胞因子 INF 和 IL-12 引起的 Th1 反應(yīng)所致，但最近對(duì)銀屑病分子基礎(chǔ)的 研究發(fā)現(xiàn)了頭部適應(yīng)性 Th17 細(xì)胞的關(guān)鍵作用。與健康人相比，銀屑病患者血清中的 IL-17A 水平明顯升高， 而在銀屑病皮損中，IL-17A 陽性 T 細(xì)胞的數(shù)量也明顯增加。 在注射了 IL-23 而非 IL-12 的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校琁L23/Th17 軸比 IL-12/TH1 通路具有更重要的致病性。此外，IL23/Th17 軸與銀屑病的遺傳易感性有關(guān)，與特異 性 IL23p19 基因變異和其他基因如 IL-23 受體基因有關(guān)。

與 IL23 抑制劑 Guselkumab 相比，Ixekizumab 治療可在更短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)癥狀完全清除。Ixekizuab 與 Guselkumab 的頭對(duì)頭試驗(yàn)表明，對(duì)于中重度斑塊狀銀屑病患者，Ixekizumab 在第 12 周前迅速改善體征和癥狀 的效果優(yōu)于 Guselkumab。在第四周，34%接受 Ixekizumab 注射的患者報(bào)告疾病對(duì)生活不再有影響，而 Guselkumab 僅達(dá)到 21%；在第八周，23%接受 Ixekizumab 注射患者報(bào)告皮膚疼痛癥狀消除，而 Guselkumab 僅 15%。與 IL-23 抑制劑 guselkumab 相比，ixekizumab 能更快實(shí)現(xiàn)患者癥狀的完全清除。

Ixekizumab 對(duì)疾病活動(dòng)度與功能障礙改善效果顯著，能有效抑制結(jié)構(gòu)性損害。與安慰劑（30.2%）相比， 接受 Ixekizumab Q2W（62.1%）或 Ixekizumab Q4W（57.9%）治療的患者中獲得 ACR20 反應(yīng)的人數(shù)顯著增多 （p≤0.001）。在第 12 周和第 24 周，兩種劑量的 ixekizumab 與安慰劑相比，疾病活動(dòng)度和功能障礙均有明顯 改善，在第 24 周，結(jié)構(gòu)性損害的進(jìn)展明顯減少（p≤0.01）。ixekizumab 對(duì)斑塊狀銀屑病的清除率高于安慰劑（p ≤0.001）。

Taltz 已完成多項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)，覆蓋全球數(shù)千名受試者，結(jié)果良好。Taltz 在全球范圍內(nèi)進(jìn)行成人銀屑 病、斑塊狀銀屑病中度、重度患者臨床試驗(yàn)，覆蓋包括美國、日本、捷克、法國、德國等十余個(gè)國家，受試者 數(shù)千人，響應(yīng)結(jié)果優(yōu)良可靠。

2016 年上市以來，Taltz 營收穩(wěn)步攀升。Taltz 在 2016 年 3 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療斑塊銀屑病患 者。自上市以來，Taltz 創(chuàng)造營收額穩(wěn)步上升，2023 年銷售額共計(jì) 27.6 億美元，全球銷售額同比增長 11.2%， 在美國國內(nèi)、國際市場均表現(xiàn)穩(wěn)健。截至目前，Taltz 已獲批包括斑塊狀銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎的多種適應(yīng) 癥，應(yīng)用范圍廣闊，我們預(yù)期，Taltz 營收額將保持穩(wěn)健增長。

Lebrikizumab：創(chuàng)新型 IL-13 抗體藥物，即將在美上市

創(chuàng)新型 IL-13 抗體，有望為特應(yīng)性皮炎患者帶來全新用藥選擇。當(dāng)人體內(nèi)的 IL-4Rα——IL-13Rα 復(fù)合體形 成時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致下游的信號(hào)通路激活，而在特應(yīng)性皮炎等自身免疫性疾病中這一通路起到關(guān)鍵作用。Lebrikizumab 作為創(chuàng)新型 IL-13 抗體可與 IL13 有效結(jié)合并阻止 IL-4Rα——IL-13Rα 復(fù)合體的信號(hào)通路形成，從而對(duì)自身性免 疫性疾病產(chǎn)生療效。目前產(chǎn)品已在美國遞交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)今年有望獲批。 特應(yīng)性皮炎效果出色，產(chǎn)品即將在美國獲批。在 Advocate1 試驗(yàn)、Advocate2 試驗(yàn)和 ADhere 三項(xiàng)試驗(yàn)中， Lebrikizumab 展現(xiàn)出顯著的特應(yīng)性皮炎治療效果。在 Advocate1 試驗(yàn)中，在給藥 16 周后，Lebrikizumab 組的皮 損清除率明顯好于安慰劑組（43.1% vs 12.7%，p＜0.001）；在 Advocate2 試驗(yàn)中，在給藥 16 周后，Lebrikizumab 組的皮損清除率明顯好于安慰劑組（33.2% vs 10.8%，p＜0.001）；在 ADhere 試驗(yàn)中，在給藥 16 周后，Lebrikizumab加激素組的皮損清除率明顯好于激素組（41.2% vs 22.1%，p=0.01）。

2.腫瘤領(lǐng)域：多款產(chǎn)品布局，創(chuàng)新三代 BTKi 未來可期

腫瘤領(lǐng)域深入布局小分子藥物，三代 BTKi 臨床持續(xù)推進(jìn)

在腫瘤領(lǐng)域，公司布局的 verzenio 已經(jīng)成為乳腺癌患者的核心用藥選擇，銷售額穩(wěn)步提升。同時(shí)，公司重 點(diǎn)布局的三代 BTKi Pirtobrutinib 多個(gè)臨床試驗(yàn)持續(xù)推進(jìn)，未來有望為公司帶來數(shù)十億美金回報(bào)，未來可期。

Verzenio：小分子抗腫瘤藥物，降低乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

乳腺癌是全球女性最常見的癌癥之一。大約 20%至 30%的患者被診斷為 HR+或 HER2-早期乳腺癌，患者未 來還可能會(huì)發(fā)展為無法治愈的轉(zhuǎn)移性腫瘤。Verzenios（abemaciclib）已獲得英國藥品和保健品監(jiān)管機(jī)構(gòu)（MHRA） 的上市許可，批準(zhǔn) Verzenios 與內(nèi)分泌治療聯(lián)合用于 HR+、HER2-、高危淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌（EBC）患者的 輔助治療。 顯著降低高危早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，CDK4/6 抑制劑的重要里程碑。作為一款口服細(xì)胞周期蛋白依賴 性激酶 CDK4/6 抑制劑，Verzenio 可以通過與患者體內(nèi) CDK4/6 蛋白的 ATP 結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)揮抑制作用，阻斷視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因（Rb）磷酸化和后續(xù)轉(zhuǎn)錄等一系列反應(yīng)的發(fā)生，從而阻止腫瘤細(xì)胞的 DNA 合成和增殖，達(dá) 到治療的效果。

2017 年 9 月該藥品被 FDA 批準(zhǔn)上市，2020 年 12 月 30 日在國內(nèi)獲批上市，商品名唯擇（Verzenio），是繼 哌柏西利之后國內(nèi)第二款獲批的 CDK4/6 抑制劑。2021 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn) Verzenio 與內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)合用于 HR+/HER2-、淋巴結(jié)陽性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且 Ki-67≥20%早期乳腺癌患者的輔助治療，使 Verzenio 成為首個(gè)獲 FDA 批準(zhǔn)用于乳腺癌輔助治療的 CDK4/6 抑制劑。作為公司小分子抗腫瘤藥物的主要收入來源，公司在 Verzenio 適 應(yīng)癥及聯(lián)合治療方面積極部署，目前有多項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床研究。

Jaypirca：第三代 BTKi，有望為耐藥患者提供全新用藥選擇

BCR（B 細(xì)胞受體）通路中的關(guān)鍵蛋白，在多種 B 細(xì)胞白血病以及淋巴瘤中表達(dá)。布魯頓酪氨酸激酶（BTK） 自 1993 年被發(fā)現(xiàn)后，就被人們?cè)诙喾N細(xì)胞模型中研究功能。BTK 從結(jié)構(gòu)上可以分為 PH（pleckstrin homology）、 TH（Tyrosine kinase expressed in hepatocellular carcinoma homology）、SH3（SRC homology 3）、SH2（SRC homology 2）和催化結(jié)構(gòu)域（Catalytic domain）。整體看，PH 結(jié)構(gòu)域主要負(fù)責(zé)向細(xì)胞募集蛋白質(zhì)；TH 結(jié)構(gòu)域負(fù)責(zé)蛋白的 活化以及穩(wěn)定性。而 BTK 的活化是從 SRC 家族或 SYK 激酶促進(jìn)位于催化結(jié)構(gòu)域的 Y551 磷酸化開始，這一過 程會(huì)將位于 SH3 區(qū)域的 Y223 進(jìn)一步磷酸化并產(chǎn)生下游信號(hào)。現(xiàn)有研究表明，BTK 活化在 CLL/SLL（慢性淋巴 細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤）、MCL（套細(xì)胞淋巴瘤）、DLBCL（彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤）等腫瘤的生存和 增殖中起到關(guān)鍵作用，并且在多種 B 細(xì)胞腫瘤中高度表達(dá)。因此針對(duì) BTK 設(shè)計(jì)相應(yīng)的抑制劑成為 B 細(xì)胞腫瘤 治療的關(guān)鍵部分。 第三代非共價(jià)抑制劑，Pirtobrutinib 有望為腫瘤患者提供新用藥需求。前兩代 BTK 抑制劑產(chǎn)品主要依賴于 與催化結(jié)構(gòu)域上的 C481 結(jié)合來抑制 BTK 的活性，隨著用藥時(shí)間的延長患者會(huì)出現(xiàn)類似 C481S 突變等耐藥情 況。作為第三代非共價(jià)抑制劑，Pirtobrutinib 并不與 C481 直接結(jié)合，而是與三磷酸腺苷中的氫鍵結(jié)合來抑制 BTK 的活性，從而可對(duì) C481 類的突變產(chǎn)生良好療效。

套細(xì)胞淋巴瘤起源于成熟 B 細(xì)胞，美國發(fā)病率約為 4-8 例/10 萬人。套細(xì)胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma， MCL）起源于成熟 B 細(xì)胞，是一種具有特定免疫表型和重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的小至中等大小、單形性成熟 B 細(xì)胞 腫瘤。該疾病占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 3%-7%，在美國發(fā)病率約為 4-8 例/10 萬人。 套細(xì)胞淋巴瘤二線治療以二代 BTKi 抑制劑為主，患者耐藥后缺乏有限手段治療。根據(jù) NCCN 指南，套細(xì) 胞淋巴瘤的二線治療以澤布替尼和阿卡替尼為推薦藥物，而目前臨床中對(duì) BTKi 耐藥的患者缺乏有效治療手段。 Pirtobrutinib 在 BTKi 耐藥后的患者中依舊具備良好療效，目前已獲批三線 MCL 適應(yīng)癥。在編號(hào)為 NCT03740529 的 I/II 期臨床試驗(yàn)中，患者均接受過二線及以上治療（含有一款 BTKi）并對(duì)現(xiàn)有療法耐藥。90 名 MCL 患者在接受平均三線治療后改用 Pirtobrutinib 得到有效治療，全體患者 ORR 為 57%，mDOR 為 17.6 個(gè)月， mPFS 為 7.4 個(gè)月，mOS 為 23.5 個(gè)月且僅有 3%的患者因?yàn)?TRAE 停止用藥。基于良好的 I/II 期結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2023 年 1 月加速批準(zhǔn) Pirtobrutinib 在三線 MCL 上的適應(yīng)癥。

后線 CLL/SLL 適應(yīng)癥已實(shí)現(xiàn)突破，后續(xù)商業(yè)化可期。CLL/SLL 是白血病中的常見類型，也是 BTKi 藥物 銷售額占據(jù)最高的腫瘤類型。CLL 在美國是最為常見的白血病類型之一，預(yù)計(jì)在美國有超 20 萬存量患者生存。 目前 CLL/SLL 的治療中一二線推薦均含有 BTKi，但目前依舊缺乏 BTKi 耐藥后的治療方式。在編號(hào)為 NCT03740529 的 I/II 期研究中，患者均接受過二線及以上治療（含有一款 BTKi）并對(duì)現(xiàn)有療法耐藥。108 名患 者在耐藥后使用 Pirtobrutinib 依舊具有 72%的 ORR 以及 12.2 個(gè)月的 mDOR。因產(chǎn)品在 CLL/SLL 后線患者中展 現(xiàn)出色的早期療效，F(xiàn)DA 于 2023 年 12 月加速批準(zhǔn) Pirtobrutinib 在三線 MCL 上的適應(yīng)癥。

前線 CLL/SLL 持續(xù)推進(jìn)，臨床數(shù)據(jù)值得期待。目前，Pirtobrutinib 正在開展多項(xiàng) 3 期臨床試驗(yàn)，涵蓋 CLL/SLL 各種線數(shù)治療以及不同對(duì)照療法，臨床數(shù)據(jù)值得期待。

Tyvyt：創(chuàng)新 PD-1 抗體藥物，銷售額穩(wěn)定增長

Sintilimab 阻斷 PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，從而抑制多種癌癥惡化。Sintilimab 指一種人類免疫球蛋 白 G4（IgG4）單克隆抗體，可與 T 細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡受體 PD-1 結(jié)合，阻斷其與 PD-L1 和 PD-L2 之間的相 互作用，阻斷 PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，包括抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而抑制多種癌癥惡化。 Tyvyt 獲批五大高發(fā)癌種一線適應(yīng)癥，產(chǎn)品應(yīng)用范圍未來可期。目前，Tyvyt 已成為國內(nèi)首個(gè)應(yīng)用于 5 大高 發(fā)癌種 1 線治療的 PD-1 抑制劑，這 5 項(xiàng)癌癥包括：1 線非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、1 線鱗狀非小細(xì)胞肺癌、1 線肝 癌、1 線食管鱗癌和 1 線胃腺癌。在 5 大一線適應(yīng)癥的基礎(chǔ)上，信迪利單抗還可被應(yīng)用于霍奇金淋巴瘤以及 EGFR 耐藥后的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌，產(chǎn)品適應(yīng)癥范圍廣闊。

肺癌是全球第一大癌癥，具有高患病率、高致死率兩大特征。肺癌是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，在全球造 成大量死亡。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）對(duì)癌癥發(fā)病率和死亡率的 GLOBOCAN 2022 年觀測顯示，肺癌發(fā)病事 件數(shù)在所有癌癥中占據(jù) 12.4%，死亡事件數(shù)占所有癌癥 18.7%，此二比率均居于所有癌癥中第一位。據(jù) GLOBOCAN 預(yù)測，未來男性、女性肺癌患病率仍然趨于上升，癌癥治療面臨巨大壓力與挑戰(zhàn)。

Tyvyt 在治療非小細(xì)胞肺癌方面表現(xiàn)優(yōu)異，安全性得以保障。ORIENT-12 實(shí)驗(yàn)中，Sintilimab-GP 組的 PFS 比安慰劑-GP 組有明顯改善。86.6%的 Sintilimab-GP 組患者和 83.1%的安慰劑-GP 組中證患者得到響應(yīng)。兩組中 導(dǎo)致死亡的治療突發(fā)不良事件發(fā)生率分別為 4.5%和 6.7%： 在 PFS 方面，Sintilimab 聯(lián)合 GP 作為局部晚期或轉(zhuǎn) 移性 sqNSCLC 患者的一線治療，六個(gè)月療程中位 PFS 達(dá)到 41.4%，而單用 GP 僅 24.7%，臨床療效顯著優(yōu)于單 用 GP，同時(shí)，安全性可以得到保障。

胃癌是一種全球性的重嚴(yán)重疾病，未來仍有患病率提高的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù) GLOBOCAN 估計(jì)，胃癌每年新增病例 超過 100 萬例，是全球第五大確診惡性腫瘤。由于胃癌在確診時(shí)往往處于晚期，因此死亡率很高，是癌癥相關(guān) 死亡的第三大常見原因，2018 年全球共有 78.4 萬人死于胃癌。男性的胃癌發(fā)病率是女性的兩倍。盡管多國胃癌患病率均有下降趨勢(shì)，然而隨著人口老齡化等多種社會(huì)問題，胃癌發(fā)病率未來仍有提高的風(fēng)險(xiǎn)。

Tyvyt 在胃癌治療方面療效優(yōu)異，一線胃腺癌適應(yīng)癥已被 CSCO 指南指定為 1 級(jí)推薦。在晚期胃腺癌一線 治療的 3 期臨床研究 Orient-16 中，Tyvyt 聯(lián)合 XELOX 化療的療效顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合 XELOX：在全人群中， 聯(lián)合信迪利單抗可顯著延長 OS（15.2 vs 12.3 個(gè)月，HR=0.681，P<0.0001）；在 CPS≥5 的人群中，聯(lián)合 Tyvyt 的 OS 療效更佳（19.2 vs 12.9 個(gè)月，HR=0.587，P<0.0001）。目前，Tyvyt 不僅憑借其優(yōu)異療效被納入最新的 2022 年國家醫(yī)保目錄，同時(shí)也在 2022 年 CSCO 指南中被作為一線胃癌患者用藥的 1 級(jí)推薦。 肝癌是全球第六大最常見癌癥，為各國帶來沉重負(fù)擔(dān)。肝癌是全球第六大最常見癌癥，也是全球癌癥相關(guān) 死亡的第三大主要原因，發(fā)病率高、致死率高。肝癌按照病理類型可大致分為肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌以及混合 型肝癌。肝癌呈現(xiàn)明顯地理分布差異，僅中國占據(jù)全球近一半的比例。盡管根據(jù) CJCR 數(shù)據(jù)，全球肝癌患病率 逐步得到有效控制，肝癌仍然為各國帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，防治仍然面臨巨大挑戰(zhàn)。 肝癌方面，Tyvyt 獲得最高推薦級(jí)別，與貝伐珠單抗被推薦用于肝細(xì)胞癌患者一線治療。在此前一項(xiàng)針對(duì) 一線肝細(xì)胞癌患者的 ORIENT32 3 期臨床研究中，Tyvyt 與貝伐珠單抗在聯(lián)用的情況下的治療效果顯著優(yōu)于索拉 非尼組，與索拉非尼組相比，聯(lián)合治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降 43%，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降 44%。目前 Tyvyt 與貝伐珠單 抗已被《2022 年原發(fā)性肝癌診療指南》推薦用于治療一線肝細(xì)胞癌患者，且推薦證據(jù)等級(jí)為最高的 1A 級(jí)。

此外，血液瘤方面，Tyvyt 霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥已納入中國醫(yī)保，小人群適應(yīng)癥持續(xù)穩(wěn)定放量中。2018 年 12 月，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)信迪利單抗用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴 瘤。目前該適應(yīng)癥已被納入中國醫(yī)保，產(chǎn)品正在持續(xù)穩(wěn)定放量中。 Tyvyt 價(jià)格趨穩(wěn)，銷售預(yù)期持續(xù)放量。Tyvyt 銷售額整體呈穩(wěn)健上升態(tài)勢(shì)；2021 年，銷售額因醫(yī)保談判價(jià)格 下調(diào)遇到拐點(diǎn)，而后期價(jià)格將趨于平穩(wěn)；銷量隨著適應(yīng)癥的拓展與患者群體的擴(kuò)大、滲透率提高穩(wěn)步上升。我 們預(yù)期，Tyvyt 價(jià)格趨穩(wěn)，銷售持續(xù)放量，前景廣闊，未來可期。