小核酸藥物發展進度如何？

核酸藥物進入常見病領域，多種平臺技術持續創新。

1、 siRNA（小干擾 RNA）

siRNA 藥物目前已有 5 款藥品上市，其中諾華與 Alnylam 開發的 Inclisiran 是一款長效 降脂藥，2021 年 12 月 22 日獲 FDA 批準用于治療成人原發性高膽固醇血癥，其創新的小 干擾核酸作用機制使患者每年僅需兩次皮下注射即可獲得降脂療效，開啟了小核酸藥物應 用于常見慢性病的新篇章，2022 年上市第一年全球銷售額已達 11.2 億美元。多個全球多中 心 III 期臨床結果充分證實了 Inclisiran 可實現強效、長久、平穩地降低 LDL-C，在 18 個月 研究期間降幅可達 52%，且 4 年的隨訪結果進一步表明 Inclisiran 持久穩定降低 LDL-C，平均降幅為 44.2%，安全性良好。Inclisiran 的上市標志著小核酸藥物作為基因治療正式進 入大適應癥領域，為整個賽道打開了想象空間。

2022 年 6 月最新獲批的 Amvuttra 是第一款也是唯一一款每 3 個月皮下注射給藥，治 療遺傳性 ATTR 多發性神經病且可逆轉神經病變損害的療法，相比每三周一次靜脈給藥的 Onpattro 給藥頻率大幅降低。在關鍵性 HELIOS-A III 期研究中，與安慰劑相比，Amvuttra 治療顯著改善了多發性神經病的體征和癥狀，超過 50%的患者實現了疾病癥狀的終止或逆 轉，僅 2022 年上市當年銷售額已達 9.4 億美元。未來大適應癥、長效的給藥間隔將成為 siRNA 藥物市場拓展的核心動力。

siRNA 藥物的快速發展對其遞送系統提出了新的挑戰。目前 siRNA 藥物的遞送系統主 要為肝臟靶向的 GalNAc 系統。GalNAc 是迄今為止最有效的核酸藥物遞送系統，目前上市 藥物的靶點主要包括 ALAS1、HAO1、PCAK9 及 TTR，但因 GalNAc 系統僅能靶向肝臟的 局限性，肝外器官/組織的遞送系統仍是未來關鍵的發展方向。

當前肌肉靶向已通過抗體偶聯核酸藥物獲得了初步的進展，首個進入臨床的抗體偶聯 核酸藥物為 Avidity Biosciences 的 AOC1001，AOC1001 通過抗體靶向肌肉細胞表面的鐵轉 運受體將 DMPK siRNA 遞送到肌肉細胞中，也驗證了 siRNA 可以進入細胞核內，具有重 大的意義。臨床 I/II 期研究顯示，在單劑 1mg/kg 或兩劑 2mg/kg 治療后，患者的 DMPK mRNA 水平平均減少了 45%，在 2mg/kg 隊列中，觀察到了關鍵肌肉相關基因組產生 31% 的剪接改善，在另外 22 個基因組合中產生了 16%的剪接改善。目前，賽道內公司的 AOC 項目已陸續進入臨床，適應證涵蓋肌肉疾病、中樞神經系統疾病和癌癥。這一賽道也吸引 了一些藥企的加入，去年，賽諾菲花費 4 億美元獲得 miRecule FSHD 新型療法的全球獨 家許可，以開發和商業化新型抗體-RNA 偶聯藥物用于治療面肩肱型肌營養不良癥。

siRNA 藥物表面 C16 修飾是 Alnylam 公司正在研發的另一種遞送方式，這將為 siRNA 藥物遞送至中樞神經系統和眼部拓寬了應用場景。ALN-APP 是首個使用 Alnylam C16 共軛 技術的藥物，可以增強 CNS 中細胞的傳遞，Alnylam 和合作伙伴再生元于去年 2 月啟動了 對早發性阿爾茲海默癥患者的臨床 I 期試驗。在此之前的臨床前研究結果顯示 C16 偶聯靶 向淀粉樣蛋白 β 前體蛋白(APP)的 siRNA 分子可使脊髓和大腦中 APP 分別降低 70%和 80%，作用時間超過 3 個月。此外，靶向轉甲狀腺素蛋白（TTR）的 siRNA 修飾后給藥可 在視網膜色素上皮中成功降低超過 95%以上的靶基因；同樣地，靶向 SOD1 的 siRNA 經 C16 偶聯后在小鼠肺組織中廣泛分布，以 10mg/kg 給藥在 2 個月內可降低 57% SOD1 mRNA。

2、ASO（反義核酸）

目前全球有 9 款 ASO 藥物獲批上市，其中全球首個用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物 Nusinersen 2022 年全球銷售額 17.94 億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物。然而近期 ASO 藥物狀況頻頻，未來研發之路可能充滿挑戰，但 Ionis 目前多款藥物都處在 III 期臨 床，特定的靶點或適應癥有望突破重圍。

因 ASO 與 RNAi 機制上的根本差異，或因缺乏良好的遞送機制，大部分在研 ASO 藥 物由于較大副作用及需要頻繁給藥導致潛在風險-收益比或依從性-收益比略遜一籌而被放 棄，涉及的靶點包括 PCSK9、ANGPTL3 等。阿斯利康斥資 35.85 億美元和 Ionis 合作開發 的 PCSK9 ASO 藥物 ION449 (AZD8233)由于其 IIb 期研究數據未達預期，雖然 7 個月時相 比安慰劑 LDL-C 下降-62.3%但未達到預設的療效標準，且每月一針與每半年一針對于長期 用藥患者的依從性存在競爭劣勢，阿里斯康決定不再推進 III 期臨床研究。2021 年，羅氏 因 tominersen II 期臨床潛在風險-收益比缺乏優勢終止了該項臨床的患者給藥。此后羅氏在 事后分析中發現 tominersen 可能有益于疾病負擔較低的年輕患者，故于 2022 年重新啟動了 一項新的 II 期臨床，以評估 tominersen 在亨廷頓病中的療效，希望 tominersen 可以在特定 患者中有所突破。

雖然 ASO 近期頻頻受挫，但 ASO 依舊有其獨特的優勢，相比 siRNA 目前常見 GAlNAc 遞送，ASO 正在通過化學修飾遞送嘗試更多的肝外靶點。基于此，目前 ASO 在 研藥物已經拓展到癌癥、抗病毒疾病、代謝性疾病和心血管疾病等。靶向 LPA 的 TOJ230 已經進入臨床 III 期，其臨床 II 期的研究數據顯示，該藥物可以讓 98%的患者 LPA 降低至 125 nmol/L (<50 mg/dL)，是已經服用過他汀類藥物的患者中由脂蛋白(a)驅動的 CVD 的閾 值。

3、mRNA 類藥物

自新冠疫情后，mRNA 療法尤其是 mRNA 疫苗的熱度曾達到空前的高度。目前全球已 有多款 mRNA 新冠疫苗上市，分別是德國 BioNTech 公司及輝瑞研發的 BNT162b2 以及美 國 Moderna 公司研發的 2 款 mRNA-1273 和 Spikevax。國內 mRNA 拔得頭籌的是石藥集 團，2023 年 3 月 22 日石藥集團宣布其 mRNA 新冠疫苗 SYS6006 在中國獲納入緊急使用， 這也是國產首款 mRNA 新冠疫苗。

隨著新冠疫情的逐漸常態化，目前新冠疫苗需求量較去年同期呈大幅下降趨勢，全球 新冠疫苗接種增速放緩，但新冠疫情下 mRNA 疫苗的研發幫助產業界快速積累了開發和生 產 mRNA 藥物、體內編碼疾病完整抗原的經驗，使得 mRNA 疫苗技術得以快速成熟， mRNA 疫苗在新冠以外的適應癥的相關研究正被快速推進，目前全球已有近 300 種 mRNA 疫苗在研，除了 37.1%的管線在新冠疫苗上，緊隨其后的是流感病毒（10.5%），呼吸道合 胞病毒（4.4%）、水痘帶狀皰疹病毒（3.1%）等。

mRNA 新冠疫苗在全世界已經接種了數十億人次，其安全性和有效性得到了廣泛驗 證，也提示了開發疫苗以外的新一代 mRNA 療法的潛力。在新冠退潮后的當前，其他適應 癥的拓展將會是 mRNA 賽道未來最核心的成長驅動。

目前大多數 mRNA 療法研究仍處于臨床 I 期及之前，進度最快的是治療心力衰竭的 VEGF-mRNA 療法，以及治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）和遺傳性血管水腫 （HAE）的 CRISPR/Cas9-mRNA 療法的三項臨床研究，其在安全性和有效性方面都取得了 積極的結果。2021 年，阿斯利康和 Moderna 共同啟動的 AZD8601 的 II 期臨床研究顯示 治療組 7 名患者在治療后隨訪 6 個月時 NT-proBNP 水平全部低于心衰限值，而安慰組 4 例 患者僅有 1 名。這項試驗是第一項將裸 mRNA 直接注射入進行擇期 CABG 患者心臟的臨 床試驗，研究中沒有發生死亡或治療相關嚴重不良事件，也沒有觀察到與 AZD8601 治療 相關的感染。2022 年，Intellia 先后公布了 NTLA-2001 療法的 I 期臨床試驗和 NTLA-2002 I/II 期臨床試驗中期數據積極，單次給藥 NTLA-2001 后患者血清中 TTR 蛋白水平的下降幅 度在長達 12 個月時間里能夠穩定持續；所有不同劑量（25mg、50mg、75mg）的 NTLA2002 治療的 HAE 成年患者的致病性的激肽釋放酶均顯著下降，分別在第 32 周、第 22 天、第 16 周時下降 64%、81%、92%。

4、其它小核酸藥物

除 siRNA、mRNA 及 ASO 外，tRNA、環狀 RNA、非編碼 RNA、自擴增/自復制 RNA 等多項新興技術正在推動核酸賽道的下一步創新。

tRNA 作為新興技術，通過借助抑制性 tRNA 可以使得體內的截斷蛋白質轉變為全長蛋 白質，未來有潛力在無義突變介導的遺傳病領域取得進展。繼 2021 年多家 tRNA 療法公司 涌現并在早期即獲得了大額融資后，2022 年 tRNA 療法領域再添重磅玩家，hC Bioscience 完成 2400 萬美元 A 輪融資，投資者包括 ARCH Venture Partners、Takeda Ventures 和 8VC。環狀 RNA 領域 Ginkgo Bioworks 宣布收購 Circularis 公司，以增強環狀 RNA 領域治 療方案。非編碼 RNA 領域 NextRNA Therapeutics 2022 年宣布完成 930 萬美元種子輪融資 和 4680 萬美元 A 輪融資，用于增強其對非編碼 RNA 的靶點和藥物發現，擴大研發管線， 推進現有研發項目進度。