小核酸藥物優勢及未來方向是什么？

未來方向在不斷驗證的新靶點與 肝外靶向。

1、小核酸成藥性得到持續驗證，銷售額已經突破 35 億美元

小核酸藥物是指長度較短，通過堿基互補配對原則通常作用于細胞內的 mRNA， 以達到調控蛋白表達，進而完成疾病治療的藥物。具體分子形式上，已經驗證的 成藥效果較好的有反義寡核苷酸（ASO）和小干擾 RNA（siRNA）。截至目前， 已經獲批上市且仍在銷售的小核酸藥物共 13 款，其中 8 款 ASO，5 款 siRNA。 小核酸藥物的成藥性已經得到持續驗證，2022 年，統計到小核酸藥物銷售額總 額已經超過 35 億美元。

小核酸藥物理論上具備諸多優勢。由于小核酸藥物作用在中心法則的 mRNA 環 節，在蛋白質翻譯前起效，因此理論上相較于蛋白藥物具備更廣泛成藥的特點， 對蛋白不可成藥的靶點同樣有潛力攻克。同時小核酸針對 mRNA 序列起效，因 此設計方向明確，藥物開發周期短。并且 siRNA 引起的靶向 mRNA 的降解可重 復起效，因此具有一次給藥，長期有效的潛力，可以提高患者依從性。

2、從基本原理出發，小核酸藥物未來方向在不斷驗證的新 靶點與肝外靶向

ASO 與 siRNA 作用機理各不相同，但均調控 mRNA 的表達。ASO 的作用機理更加多樣，首先可以通過調控 pre-mRNA 的剪切來完成成藥機制。Pre-mRNA 是 DNA 轉錄的初產物，其中含有內含子與外顯子。Pre-mRNA 移除非編碼的內 含子，將外顯子連接后成為成熟的 mRNA，進而完成翻譯的過程。錯誤的 pre-mRNA 的剪接可能會導致翻譯的蛋白結構錯誤，進而影響蛋白質功能，導致 疾病的發生。ASO 能夠通過結合 pre-mRNA，進而“掩蓋”剪接信號從而導致 剪接體選擇性地跳過或者保留某段序列，進而修正翻譯閱讀框，從而產生正常的 或有功能的蛋白質，進而完成疾病的治療。

針對杜氏肌營養不良和脊髓性肌肉萎 縮癥的 ASO 藥物 Exondys 51、Vyondys 53、Spinraza 等均以此機理成藥。ASO 還可以通過與標靶 mRNA 結合后，使內源性 RNA 酶 H1 識別 RNA-DNA 雙鏈催 化降解 mRNA，進而完成抑制蛋白表達的作用。針對家族性淀粉樣多發性神經病 變（hATTR）與家族性乳糜微粒血癥的 ASO 藥物 Tegsedi 與 Waylivra 即以此機 理成藥。 siRNA 的作用機理為特異性降解 mRNA，雙鏈的 siRNA 進入細胞后結合 RNA 誘導沉默復合體 RISC，雙鏈被分離，其中一條單鏈將引導 RISC 結合標靶 mRNA 并催化切割與 siRNA 反義鏈互補的兩端，最終使 mRNA 降解，完成蛋白表達的 下調，進而治療相關疾病。此機理與 ASO 的第二種機理均為下調蛋白表達，因 此在相同適應癥 hATTR 上既看到 ASO 藥物的上市，又看到 siRNA 藥物的上市。

由于小核酸藥物本身的不穩定性，因此化學修飾與遞送系統同樣是成藥的關鍵。 單鏈或雙鏈 RNA 本身容易被降解，同時小核酸藥物需要穿膜到細胞質或細胞核 內發揮作用，因此存在遞送效率過低的問題。小核酸整個遞送過程由“體內循環 -器官靶向-細胞攝取-內吞體逃逸-結合靶標 mRNA”構成。小核酸藥物在體內循 環的穩定性可以由化學修飾加強，靶向器官與細胞的攝取可以由生物偶聯、遞送 系統或局部注射解決。而內吞體逃逸效率是目前尚未解決的問題。 ASO 由于分子量較小，透膜性相對較強，因此經過化學修飾的 ASO 無需額外的 遞送平臺同樣可以到達靶向部位。siRNA 由于分子量相對較大，因此需要額外的 遞送平臺，脂質納米顆粒（LNPs）與 GalNAc 共軛遞送系統是已經成藥的平臺， GalNAc 是去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的配體，ASGPR 是一種內吞性受體， 在肝細胞的膜表面上高度特異性地表達，而在其他細胞中幾乎不表達，因此用于 肝臟的高效靶向。

從小核酸藥物的機理出發，小核酸藥物通過調控蛋白表達水平成藥，目前較為成 熟的靶向遞送平臺為肝臟遞送。因此未來的發展方向有：1）在已經成功的器官 遞送平臺上（主要指肝臟）發掘可以通過調控蛋白表達治療的疾病，發掘新靶點； 2）開發肝臟外靶向的遞送系統，進一步擴充治療領域。