醫藥行業專題報告：蛋白降解劑行業研究.pdf

上傳者：U****
時間：2024/03/11
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醫藥行業專題報告：蛋白降解劑行業研究。在傳統小分子藥物“占據驅動”作用模式存在較大局限性的背景下，蛋白降解劑應運而生。在本報告中，我們梳理研究了：1）蛋白降解劑的作用機制及其相對小分子藥物的優勢；2）兩類降解劑（PROTAC 和分子膠）的區別、海外 PROTAC 和抗體偶聯降解劑（DAC）在研管線的進展；3）三家 PROTAC 領域的領先公司（Arvinas、 Kymera 和 Nurix）的管線布局策略、最新的臨床數據和催化劑；4）國內企業在降解劑領域的布局。

小分子抑制劑面臨耐藥突變和難成藥靶點兩大挑戰。一方面，對小分子抑制劑響應的患者最終還是會發生耐藥，主要是由耐藥突變導致。另一方面，“占據驅動”模式要求其靶蛋白上具有可被小分子“占據”的明確的口袋/溝槽，而部分蛋白口袋/溝槽非常淺，甚至缺乏催化區域，導致小分子抑制劑的效果不甚理想，這些靶蛋白通常也被稱為難以成藥的靶點。

相較于小分子抑制劑，靶向蛋白降解藥物的優勢包括：1）降解劑的藥物用量更低；2）降解劑可去除靶蛋白的全部功能，尤其是腳手架功能； 3）降解劑有更好的選擇性；4）降解劑無需和靶蛋白有高親和力。

Arvinas 聚焦腫瘤，同時也探索 PROTAC 在 CNS 疾病的應用。Arvinas 的腫瘤管線靶點較為均衡，既有已被充分驗證的 AR、ER，也有探索中的 BCL6、KRAS G12D 等。核心管線 ER 降解劑 ARV-417 已啟動 2 項 3 期臨床，其中 2 線 ER+乳腺癌 3 期臨床預計 24H2 讀出頂線數據。Arvinas 也利用 PROTAC 技術穿過血腦屏障的能力，開發 CNS 疾病管線。針對帕金森癥的 LRRK2 降解劑已于 2024 年 2 月完成 1 期臨床的首例患者入組。

Kymera 核心管線聚焦自免，通過降解關鍵蛋白來阻斷炎癥的關鍵通路。Kymera 嘗試讓口服小分子有 Biologic-like 活性，最終替代需要注射給藥的生物制劑。自免管線包括：1）KT-474（IRAK4 PROTAC）：和賽諾菲共同開發，1 期臨床的特應性皮炎和化膿性汗腺炎組療效和安全性良好，均已啟動 2 期臨床，預計 25H1 讀出頂線數據；2）自免早期管線如 KT-621（STAT6 PROTAC）、KT-294（TYK2 PROTAC）預計將于 24H2、25H1 啟動 1 期臨床。此外，Kymera 有 2 款處于臨床 1 期的腫瘤管線：KT-333 （STAT3 PROTAC）、 KT-253（MDM2 PROTAC），這 2 款管線針對淋巴瘤和白血病、實體瘤的 1 期數據預計 2024 讀出。