石藥集團(tuán)各領(lǐng)域管線有何進(jìn)展？

慢病領(lǐng)域重點(diǎn)布局大適應(yīng)癥。

1.多款抗腫瘤大分子創(chuàng)新藥進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段

多款大分子藥物進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段。公司在雙抗和 ADC 等大分子藥物管線上進(jìn)行了廣泛布 局，針對(duì) HER2、EGFR、Trop2、Claudin 18.2 等靶點(diǎn)，研發(fā)多個(gè)臨床階段的藥物，適應(yīng)癥主要集 中于胃癌、乳腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤大適應(yīng)癥。其中 KN026（HER2 雙抗）、DP303c （HER2 ADC）、SYS6010（EGFR ADC）和 SYSA1801（CLDN18.2 ADC）等管線進(jìn)展較快，已進(jìn) 入關(guān)鍵臨床階段。

(一)EGFR ADC：?jiǎn)?dòng)兩項(xiàng) EGFR 突變 NSCLC 的關(guān)鍵臨床

亟需新型療法克服 EGFR-TKI 耐藥問題。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）在多種腫瘤（如肺癌、 頭頸癌、結(jié)直腸癌）細(xì)胞表面高表達(dá)。盡管關(guān)于 EGFR 突變 NSCLC 治療取得了巨大進(jìn)展，主要 療法有酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和 EGFR 單抗（如西妥昔單抗及帕尼單抗）等，但 EGFRTKI 獲得性耐藥仍然是一個(gè)亟待解決的問題。近年來(lái)多種靶向 EGFR 的 ADC 和雙抗藥物成為研 發(fā)熱點(diǎn)，并展現(xiàn)出更好的臨床效果。 SYS6010 是石藥集團(tuán)開發(fā)的一款新型 EGFR ADC，由高親和力的 EGFR 人源化 IgG1 單克隆 抗體，通過可裂解的 GGFG 四肽連接子與新型拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑（JS-1）偶聯(lián)組成，并采用優(yōu) 化的藥物抗體比（DAR 值=8），在增強(qiáng)療效的同時(shí)，降低血液毒性和脫靶效應(yīng)，提高患者耐受性。

SYS6010 有望破局肺癌 EGFR-TKI 耐藥。臨床前研究顯示，SYS6010 可劑量依賴性地抑制 免疫缺陷小鼠中的 EGFR 突變或高表達(dá)的腫瘤，并且對(duì)一代 TKI 吉非替尼耐藥的非小細(xì)胞肺腺癌 PC9-GR、L858R/T790M 雙突變的非小細(xì)胞肺癌 NCI-H1975，以及對(duì)三代 TKI 奧希替尼耐藥且 Ex19del/T790M/C797S 三突變的非小細(xì)胞肺癌 PC9-DTC 等移植瘤模型均有顯著的抗腫瘤作用，藥 效均顯著優(yōu)于基于 MMAE 或 Dxd 等成熟毒素的對(duì)照 ADC 藥物。 SYS6010 整體耐受性良好。公司在 2025 年 AACR 年會(huì)上公布了 SYS6010截至 2025 年 1 月 10 日的 I 期臨床研究初步結(jié)果，共納入 269 例患者，其中包括 164 例非小細(xì)胞肺癌患者，既往治 療線數(shù)的中位數(shù)為 3 線（范圍 1-11）。SYS6010 僅在 6.4 mg/kg 發(fā)生 1 例 DLT（4 級(jí)血小板計(jì)數(shù)降 低），未達(dá)到 MTD。盡管 97.8%患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（TRAEs），≥3 級(jí) TRAEs 發(fā)生率為 49.8%，主要為血液學(xué)毒性，包括白細(xì)胞減少（47.8%）、貧血（46.1%）、惡心（46.1%）、血小板減 少（44.8%）等，多數(shù)可通過劑量調(diào)整或支持治療管理。

SYS6010 展現(xiàn)出優(yōu)秀的療效。在 224 例可評(píng)估晚期實(shí)體瘤患者中，客觀緩解率 ORR 為 31.3%， 疾病控制率 DCR 為 85.3%；在 4.8 mg/kg 組，ORR 達(dá) 37.5%，DCR 達(dá) 83.0%。

在 102 例 EGFR 突變非鱗 NSCLC 患者中，ORR 為 39.2%，DCR 達(dá) 93.1%；其中單純 EGFRTKI 耐藥的 EGFR 敏感突變非鱗 NSCLC（n=19）：ORR 高達(dá) 63.2%，DCR 為 94.7%；而 EGFRTKI 和含鉑化療雙耐藥的 EGFR 敏感突變非鱗 NSCLC（n=78）：ORR 為 33.3%，DCR 為 92.3%。SYS6010 在EGFR-TKI 耐藥 NSCLC 患者中展現(xiàn)的高緩解率，驗(yàn)證其有望克服 TKI 耐藥問題。 SYS6010 獲得 2 項(xiàng) FTD 和 1 項(xiàng) BTD。目前 SYS6010 已獲得美國(guó) FDA 授予的兩項(xiàng)快速通道 資格，用于 EGFR 高表達(dá)，接受含鉑化療和 PD-L1 耐藥的晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，以及 EGFR 靶 向治療耐藥/復(fù)發(fā)，或不適合接受 EGFR 靶向治療 EGFR 突變的 NSCLC。并在中國(guó)被納入突破性 治療品種。SYS6010 已被 CDE 授予經(jīng) EGFR-TKI 和含鉑化療治療失敗的 EGFR 突變陽(yáng)性晚期 NSCLC 突破性治療。

SYS6010 已啟動(dòng)兩項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究。2024 年 8 月 26 日，公司啟動(dòng)了 SYS6010 聯(lián)合奧希替尼 一線治療 EGFR 突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的 Ib/III 期臨床研究。2023 年 3 月 18 日，公司 啟動(dòng)了 SYS6010 的首個(gè) III 期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估 SYS6010（劑量 4.8mg/kg）在 EGFR-TKI 治療 失敗的 EGFR 突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 患者中的安全性與有效性，計(jì)劃入組 380 名患者， 主要研究終點(diǎn)為 PFS，該研究為國(guó)內(nèi)第二款進(jìn)入 III 期臨床階段的 EGFR ADC。

(二)HER2 ADC：兩款產(chǎn)品啟動(dòng)四項(xiàng) III 期臨床研究

（1）JSKN003：新型靶向 HER2 雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）

JSKN003 是由康寧杰瑞開發(fā)的靶向 HER2 雙表位的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過其糖基定點(diǎn) 偶聯(lián)技術(shù)平臺(tái)，將拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑連接至抗 HER2 雙特異性抗體 KN026 的 N 糖基化位點(diǎn)，可 通過細(xì)胞內(nèi)吞釋放拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

石藥集團(tuán)獲得 JSKN003 國(guó)內(nèi)開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。2024 年 9 月，石藥集團(tuán)全資子公司津曼特 生物與康寧杰瑞簽訂了獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，獲得 JSKN003 在中國(guó)大陸的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。根據(jù) 協(xié)議，津曼特生物將支付 4 億元首付款，最高 8.3 億元的研發(fā)及監(jiān)管里程碑付款，以及最多 18.5 億元的銷售里程碑付款，并按銷售額支付兩位數(shù)分成。 JSKN003 展現(xiàn)廣泛抗瘤活性和良好的安全性。JSKN003 在 HER2 高表達(dá)實(shí)體瘤、抗 HER2 藥 物耐藥人群及鉑耐藥卵巢癌患者中均展現(xiàn)出良好安全性與廣泛抗腫瘤活性，具備成為新一代 HER2 ADC 藥物的臨床潛力。

1）在中國(guó)進(jìn)行的 JSKN003-102 研究中，共納入 46 例 HER2 表達(dá)（IHC≥1+）的晚期實(shí)體瘤患 者，JSKN003 單藥 Q3W 給藥展現(xiàn)出良好耐受性，未出現(xiàn)劑量限制性毒性（DLT）或治療相關(guān)死 亡，僅 13%患者出現(xiàn)≥3 級(jí)不良反應(yīng)，主要為淋巴細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少，ORR 達(dá) 51.4%， DCR 為 91.9%，其中 HER2 IHC 3+患者的 ORR 高達(dá) 76.5%，顯示在高表達(dá)人群中具有顯著療效。 2）在 JSKN003-101 與 JSKN003-102 的聯(lián)合分析中，共納入 24 例 HER2 IHC 3+晚期實(shí)體瘤患 者，ORR 也達(dá)到 72.7%，DCR 高達(dá) 95.5%，且在接受過抗 HER2 ADC 治療的患者中 ORR 仍可達(dá) 80%，顯示該藥物在重度預(yù)處理及耐藥患者中仍具療效潛力。 3）在一項(xiàng)針 27 例鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者的匯總分析中，JSKN003 同樣展現(xiàn)出跨 HER2 表達(dá)水平的抗腫瘤活性，其中 HER2 表達(dá)（IHC 1+–3+）患者 ORR 為 61.1%，即便在 HER2 IHC 0 患者中也有 2 例達(dá)到部分緩解，總體 ORR 為 59.1%，常見不良反應(yīng)為貧血、腹瀉、惡心等 1–2 級(jí)事件，治療相關(guān) 3 級(jí)不良事件僅發(fā)生于 2 例患者，未見停藥或死亡。

JSKN003 開展多項(xiàng) III 期臨床研究。盡管 HER2 ADC 領(lǐng)域已有多個(gè)獲批產(chǎn)品，如 Enhertu（DS8201，阿斯利康）和 Kadcyla（T-DM1，羅氏），但仍存在耐藥性、HER2 低表達(dá)患者療效不足等 挑戰(zhàn)。JSKN003 作為國(guó)產(chǎn) HER2 ADC 領(lǐng)先項(xiàng)目，目前正在澳大利亞開展 I 期臨床研究，同時(shí)在中 國(guó)開展三項(xiàng) III 期臨床研究。 2024 年 12 月，JSKN003 在中國(guó)啟動(dòng)對(duì)照研究者選擇化療治療二線及以上治療的鉑耐藥復(fù)發(fā) 性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2025 年 2 月，JSKN003 在中國(guó)啟 動(dòng)對(duì)照 TDM1 治療二線及以上 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。2025 年 3 月，JSKN003 單 藥治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者獲得突破性治療認(rèn)定。

（2）DP303c：自研 HER2 單抗-MMAE 偶聯(lián)藥物

DP303c 采用位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)平衡療效與安全性。DP303c 是石藥集團(tuán)自主研發(fā)的首個(gè)靶 向 HER2 的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），主要用于治療 HER2 陽(yáng)性的多種實(shí)體瘤，包括胃癌、乳腺癌 和其他相關(guān)癌癥，已獲得 FDA 孤兒藥認(rèn)證。DP303c 采取了位點(diǎn)特異性偶聯(lián)技術(shù)，即定點(diǎn)酶法偶 聯(lián)將抗 HER2 抗體與細(xì)胞毒素 MMAE 精確連接，確保藥物的均一性和穩(wěn)定性，平均藥物抗體比 值（DAR）為 2.0，使細(xì)胞毒性藥物有效負(fù)載，提高抗癌活性的同時(shí)又避免過量毒性。 DP303c 在 HER2 低表達(dá)腫瘤中也表現(xiàn)出療效。傳統(tǒng) HER2 靶向療法（如曲妥珠單抗）主要 針對(duì) HER2 高表達(dá)患者。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，DP303c 對(duì) HER2 高表達(dá)和低表達(dá)的癌細(xì)胞均表現(xiàn)出顯 著的抑制作用，其抗腫瘤活性與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相當(dāng)，臨床開發(fā)和應(yīng)用潛力巨大。

DP303c 展現(xiàn)出良好的臨床療效。2024 年 8 月，DP303c 治療 HER2 表達(dá)的晚期實(shí)體瘤的 I 期 臨床研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際期刊 NPJ Precision Oncology (IF 7.9)。研究結(jié)果顯示，DP303c 在 HER2 表達(dá)的晚期實(shí)體瘤，尤其是 HER2 表達(dá)的乳腺癌中展現(xiàn)出良好的療效。DP303c 在 HER2 陽(yáng)性乳腺 癌患者中顯示出 51.5%的客觀緩解率（ORR）和 77.3%的疾病控制率（DCR），中位無(wú)進(jìn)展生存期 （PFS）為 6.4 個(gè)月。2024 年 2 月，DP303c 啟動(dòng)二線及以上 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

DP303c 展現(xiàn)出良好的體內(nèi)穩(wěn)定性。DP303c 的藥代動(dòng)力學(xué)特征良好，在 1.0 mg/kg 至 4.0 mg/kg 劑量范圍內(nèi)表現(xiàn)出較長(zhǎng)的半衰期和較低的清除率，在 3.0 mg/kg 劑量水平下，DP303c 的半衰期為 2.9 天，顯示出良好的體內(nèi)穩(wěn)定性。

(三)HER2 雙抗：聚焦乳腺癌和胃癌適應(yīng)癥

KN026 可雙重阻斷 HER2 的兩個(gè)非重迭表位。KN026 是康寧杰瑞采用 Fc 異二聚體平臺(tái)技術(shù) (CRIB)開發(fā)的抗 HER2 雙特異性抗體，可同時(shí)結(jié)合 HER2 的兩個(gè)非重迭表位，導(dǎo)致 HER2 信號(hào)阻 斷，優(yōu)于曲妥珠單抗或者帕妥珠單抗單用，可達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用的效果，如展示 出更高的親和力，在 HER2 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時(shí)，KN026 對(duì) HER2 中低表達(dá)腫瘤和曲妥珠單抗抗性細(xì)胞株也有抑制作用。 石藥集團(tuán)獲得 KN026 國(guó)內(nèi)開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)。2021 年 8 月，石藥集團(tuán)全資子公司津曼特生 物獲得康寧杰瑞的在研產(chǎn)品 HER2 雙特異性抗體 KN026 在乳腺癌及胃癌領(lǐng)域的獨(dú)家開發(fā)及商業(yè) 化授權(quán)。

KN026 獲突破性療法認(rèn)定。2023 年 11 月，KN026 聯(lián)合化療獲得 NMPA 納入突破性治療藥物 品種名單，適應(yīng)癥為聯(lián)合化療藥物用于一線標(biāo)準(zhǔn)治療（曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的 HER2 陽(yáng)性 局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性的胃癌（包括胃-食管結(jié)合部腺癌）。 KN026 關(guān)鍵性 II/III 期臨床研究取得積極結(jié)果。2024 年 9 月，KN026 聯(lián)合治療 HER2 陽(yáng)性晚 期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的 II 期臨床研究結(jié)果在 2024 年 ESMO 年會(huì)上發(fā)表。 研究結(jié)果顯示，KN026 聯(lián)合治療在二線及以上 HER2 陽(yáng)性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌患者中具有突出 的療效，安全性良好。 2025 年 4 月 30 日，石藥集團(tuán)宣布 KN026 關(guān)鍵性 II/III 期臨床研究（KC-WISE）的期中分析 結(jié)果，KN026 聯(lián)合化療用于至少接受過一種系統(tǒng)性治療（必須包含曲妥珠單抗聯(lián)合化療）失敗的 HER2 陽(yáng)性局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌的 KC-WISE 研究，達(dá)到預(yù)先設(shè)定的 PFS 終點(diǎn)，并具有 OS 獲益趨勢(shì)。

KN026 三項(xiàng)大適應(yīng)癥有望近三年內(nèi)遞交 BLA。目前，KN026 聯(lián)合化療用于 HER2 陽(yáng)性胃癌 二線治療（已獲得 NMPA 突破性療法認(rèn)定），以及 KN026 聯(lián)合多西他賽（白蛋白結(jié)合型）用于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌一線治療和 HER2 陽(yáng)性乳腺癌新輔助治療的三項(xiàng) III 期臨床正在積極入組中，有 望近三年內(nèi)分別遞交 BLA。

2.延伸布局慢病管理領(lǐng)域高潛力賽道

慢病領(lǐng)域重點(diǎn)布局大適應(yīng)癥。公司在代謝和心血管領(lǐng)域進(jìn)行了重點(diǎn)布局，包括 GLP–1 受體激 動(dòng)劑 TG103 用于治療糖尿病和肥胖，ActRII A/B 單抗 JMT206 與司美格魯肽或其他 GLP-1R 類藥 物聯(lián)用達(dá)到減重增肌效果，新型 PCSK9 siRNA 藥物 SYH2053 用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥 或混合型血脂異常，新型 AGT siRNA 藥物 SYH2062 用于治療高血壓等。

(一)GLP-1 系列：多產(chǎn)品布局降糖、肥胖適應(yīng)癥開發(fā)

GLP-1-Fc 融合蛋白具有超長(zhǎng)效潛能。TG103 是一款創(chuàng)新型長(zhǎng)效重組人源胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）Fc 融合蛋白，為 GLP-1R 激動(dòng)劑，具有兩周注射 1 次的超長(zhǎng)效潛能，在糖尿病和減肥 等領(lǐng)域優(yōu)勢(shì)明顯。2018 年 12 月，石藥集團(tuán)獲得天境生物開發(fā)的 TG103 在中國(guó)內(nèi)地進(jìn)行所有適應(yīng) 癥開發(fā)與商業(yè)化的權(quán)益。

TG103 兩項(xiàng) III 期臨床推進(jìn)順利。2024 年 1 月，TG103 在中國(guó)開展的用于治療超重和肥胖的 Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成全部受試者入組，2025 年 3 月完成數(shù)據(jù)庫(kù)鎖庫(kù)。2024 年 12 月，TG103 在中國(guó)開展的用于治療 2 型糖尿病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成全部受試者入組。 司美格魯肽注射液兩項(xiàng) III 期臨床已完成入組。2024 年 8 月，司美格魯肽注射液在中國(guó)開展 的用于治療 2 型糖尿病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成全部受試者入組。2024 年 9 月，司美格魯肽注射液在 中國(guó)開展的用于體重管理的Ⅲ期臨床試驗(yàn)完成全部受試者入組。

(二)siRNA 藥物：兩款產(chǎn)品已推進(jìn)到臨床階段

PCSK9 siRNA 競(jìng)爭(zhēng)格局好。PCSK9 是主要由肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與肝細(xì)胞 上低密度脂蛋白膽固醇受體( LDL-R) 結(jié)合并使 LDL-R 降解，從而減少 LDL-R 對(duì)血液中 LDL-C 的清除，升高 LDL-C 的水平。目前，國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)上市的三款 PCSK9 抑制劑包括：PCSK9 單抗依 洛尤單抗（瑞百安，Evolocumab）和阿利西尤單抗（波立達(dá)，Alirocumab）以及一款 PCSK9 siRNA 英克司蘭鈉注射液（樂可為，Inclisiran）。

SYH2053 藥物活性作用時(shí)間明顯長(zhǎng)于同類產(chǎn)品。2023 年 11 月 30 日，石藥集團(tuán)自主研發(fā)的 首個(gè)通過偶聯(lián)乙酰半乳糖胺（Gal NAc）實(shí)現(xiàn)肝臟靶向遞送的 PCSK9 雙鏈小干擾 RNA（PCSK9 siRNA）藥物 SYH2053 獲得 NMPA 批準(zhǔn)開展臨床研究，用于治療成人原發(fā)性高膽固醇血癥或混合 型血脂異常。 SYH2053 通過優(yōu)化的全序列化學(xué)修飾策略，實(shí)現(xiàn)更持久的基因沉默效果，早期臨床研究結(jié)果 表明，150mg 劑量對(duì) PCSK9 蛋白的敲低效率明顯優(yōu)于 300mg 的同類型 siRNA 產(chǎn)品 Inclisiran（非 頭對(duì)頭）。目前，SYH2053 已完成中國(guó)Ⅰ期臨床研究，并于 2024Q4 啟動(dòng)Ⅱ期臨床研究。

SYH2062 藥物活性作用時(shí)間明顯長(zhǎng)于同類產(chǎn)品。2024 年 12 月 23 日，石藥集團(tuán)又一款通過 Gal NAc 遞送的靶向抑制血管緊張素原（AGT）siRNA 藥物 SYH2062 獲得 NMPA 批準(zhǔn)開展臨床 研究，用于治療高血壓。2025Q1 已啟動(dòng)Ⅰ期臨床。 SYH2062 通過優(yōu)化序列和化學(xué)修飾的策略，實(shí)現(xiàn)更持久的基因沉默效果，有望成為每 6 個(gè)月 給藥一次的穩(wěn)定控壓藥物。臨床前研究顯示，SYH2062的藥物活性作用時(shí)間明顯長(zhǎng)于同類型siRNA 產(chǎn)品，與對(duì)照組相比，高血壓猴血清 AGT 蛋白水平降低 90%以上；與給藥前相比，3mpk 的 SYH2062 將高血壓猴的 SBP 降低 20%并維持超過 4 個(gè)月。