海創藥業在研PROTAC藥物梳理

公司 PROTAC 平臺多個蛋白降解藥物在研中，持續研發展示平臺化技術優勢。

1.HP518：首個 PROTAC，降解 AR 前列腺癌的口服 PROTAC 藥物

其作用機制是通過 PROTAC 分子的靶點識別部分和 E3 連接酶識別部分分別同 時識別和聯接靶點 AR 和 E3 連接酶，將此二者拉近，促使泛素蛋白轉移對靶點蛋白 進行聚泛素蛋白化標記，進而促使靶點蛋白通過蛋白酶體降解。通過 PROTAC 藥物 治療前列腺癌有可能可以解決前列腺癌的耐藥性問題。 HP518 對野生型 AR 及對恩扎盧胺耐藥的變異 AR 都有很高的降解活性（DC50 ＜1nM），在細胞中降解 AR 的活性高，DC50 達到 pmol 級。另外 HP518 具有良 好的口服生物利用度，在前列腺癌動物模型研究中顯示了良好的抗腫瘤活性（小鼠 模型中，0.3mg/kg 每天灌胃一次即觀察到明顯的抗腫瘤效果）。

根據已發表的數據，HP518 的體外生物活性、藥效與 Arvinas 的 ARV-110 相 當，但沒有 ARV-110 公布出來的與他汀類藥物相互作用的問題，預計 HP518 有更 好的安全性、更廣的患者人群和適用范圍。

HP518 能同時降解野生型 AR 和點突變型 AR，有望解決晚期前列腺癌癥患者 因 AR 突變導致耐藥性的問題；同時由于 PROTAC 的藥物作用機制為通過 AR 降解 完全消除 AR 功能，對 AR 的抑制作用更強，因而 HP518 在抗雄治療方面預期有更 好的療效，具有用于治療早期階段前列腺癌（mHSPC，nmCRPC，mCRPC 等）的潛力，進而成為 Best-in-class 潛在產品。 目前 HP518 在澳洲進行臨床 1A 劑量爬坡，已完成 400mg 組，預計今年上半 年完成 1A 試驗。另外，2023 年 1 月，FDA 已批準臨床 1B 階段試驗，預計年內入 組 1B 病人。

2.HC-X029：同時降解全長 AR 和 AR 剪切突變體包括 AR-v7 的 PROTAC 藥物

mCRPC 耐藥除了 AR 點突變，還包括 AR 發生剪切突變（AR variants，ARsv）等。目前已經報導 20 余種 AR-sv，其中，AR-v7 突變是在 mCRPC 中檢出頻率 最高、最被廣泛研究的剪切變異體之一。近期研究表明，AR-v7 在 mCRPC 的發展 及耐藥產生過程中發揮著重要作用，可作為指導 mCRPC 患者藥物選擇的分子標志 物。

3.HC-X035：靶向降解 SHP2 的 PROTAC 藥物

能夠特異性的結合 SHP2、誘導其降解，抑制腫瘤細胞的形成、生長，從而達到 治療腫瘤的目的。SHP2 是含有 SH2 結構域的磷酸酶家族中的一個亞型，可以催化 磷酸化的底物（如受體、激酶和磷脂等）去磷酸化，從而調控下游信號。SHP2 在 RAS-ERK 通路中作為上游的正調控因子，促進 RAS-RAF-ERK 激酶級聯信號轉導， 調節多種細胞功能包括細胞生長、分化、增殖、細胞浸潤等。SHP2 的活化突變會促 進腫瘤的形成、生長，而抑制 SHP2 可阻斷 RAS-RAF-ERK 通路的促癌功能，導致 癌細胞生長抑制和誘導凋亡，被證實是一個極具潛力的抗腫瘤靶點。