自身免疫疾病流行病學(xué)、診療及創(chuàng)新藥治療梳理

自免疾病涉及的臨床科室大體可以 分為皮膚科、風(fēng)濕科、消化科、呼吸科、腎科以及其他多種嚴(yán)重自身免 疫性疾病。

1.皮膚科——銀屑病的診療與創(chuàng)新藥

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎 癥性、系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)為鱗屑性紅斑或斑塊，局限或廣泛分布。 根據(jù)中國(guó)銀屑病診療現(xiàn)狀 2020 藍(lán)皮書顯示，銀屑病高發(fā)于青壯年，大 眾疾病危害認(rèn)知不足，易低估自身病情，絕大數(shù)患者對(duì)既往治療滿意度 不高，創(chuàng)新療法臨床使用有限等特點(diǎn)。目前我國(guó)銀屑病患者人數(shù)約 800 萬人。

銀屑病致病機(jī)制尚不完全清楚，目前以白介素治療中重度為主導(dǎo)

銀屑病是一種由免疫機(jī)制介導(dǎo)、多基因遺傳調(diào)控的炎癥病變，異常角質(zhì) 形成細(xì)胞是銀屑病致病細(xì)胞。參與其皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要包括 角質(zhì)形成細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞等，其組織病理學(xué)表現(xiàn)為角質(zhì)形成細(xì)胞角化過度伴角化不全，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及毛細(xì)血 管增生、擴(kuò)張。 遺傳因素引發(fā)銀屑病的確切機(jī)制仍不清楚。在銀屑病皮膚樣本中，Th1 細(xì)胞分化上調(diào)，導(dǎo)致 Th1/Th2 平衡受損。Th1 傳遞的細(xì)胞因子 IL-1、IL2、IL-6、IL-8、TNFα、TGF 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子上調(diào)，而 Th2 傳遞的細(xì)胞因子 IL-4、IL-5 和 IL-10 下調(diào)。基于 IL-23/IL-17 軸誘導(dǎo) 的銀屑病致病模型包括：多種因子誘導(dǎo) MDC 活化，產(chǎn)生 IL-23(IFN-α， TSLP)，IL-23 主要刺激 T 細(xì)胞亞群的同時(shí)，刺激 ILC3、肥大細(xì)胞和中 性粒細(xì)胞，一同分泌 IL-17。來源于 T 細(xì)胞、肥大細(xì)胞、ILC3(IL-22、IL17F 和 IL-21)和 MDC(TNFα、NO 和 IL-20)的其他細(xì)胞因子也助推銀屑 病的發(fā)展。

中重度銀屑病患者對(duì)創(chuàng)新藥的臨床和市場(chǎng)需求大

銀屑病通常根據(jù)皮疹特點(diǎn)、好發(fā)部位、是否合并全身癥狀、發(fā)病與季節(jié) 的關(guān)系、組織病理檢查等進(jìn)行診斷。除皮膚癥狀外，銀屑病患者常合并 其他系統(tǒng)性疾病，如心血管疾病、代謝性疾病、肝腎疾病、自身免疫性 疾病、心理疾病等。目前把這些與銀屑病顯著相關(guān)的疾病稱為銀屑病共 病。共同的遺傳背景、重疊的慢性炎癥過程及異常的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能 是銀屑病并發(fā)多種共病的基礎(chǔ)。

根據(jù)銀屑病嚴(yán)重程度臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為輕度、中度、重度。 輕度斑塊狀銀屑病以外用藥物治療為主，大多能有效控制病情。常 用外用制劑包括維生素 D3 衍生物、維 A 酸類藥物、中效或強(qiáng)效糖 皮質(zhì)激素及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等。 20%至 30%的患者患有中重度銀屑病。中重度斑塊狀銀屑病除聯(lián)合 外用藥物治療外還需要系統(tǒng)治療，包括維 A 酸類藥物、甲氨蝶呤、 環(huán)孢素、雷公藤多苷、PDE4 抑制劑、其他免疫抑制劑以及生物制 劑等。傳統(tǒng)藥物治療療效不佳的患者可適當(dāng)選用生物制劑治療。

生物制劑治療銀屑病起效快，具有很好的短期和長(zhǎng)期療效，且耐受性良 好；隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示，生物制劑療效優(yōu)于甲氨蝶呤；當(dāng)疾病對(duì)患者身 心產(chǎn)生嚴(yán)重影響(DLQI>10 分)，或有傳統(tǒng)藥物禁忌癥，且評(píng)估無生物制 劑使用相關(guān)禁忌癥者，或在傳統(tǒng)藥物常規(guī)治療后 3 個(gè)月內(nèi)迅速?gòu)?fù)發(fā)者， 可應(yīng)用生物制劑治療。

生物制劑具有藥效和安全性的優(yōu)勢(shì)

生物制劑治療的優(yōu)勢(shì)包括作用靶點(diǎn)明確、對(duì)免疫系統(tǒng)功能的干擾較小、 具有一定的療效和安全性、有口服和外用等不同劑型以及口服藥物應(yīng)用 方便(不需要冷藏保存)等。在某些免疫紊亂的情況下，如銀屑病合并特 應(yīng)性皮炎或合并其他自身免疫疾病時(shí)，小分子靶向藥物有可能同時(shí)解決 不同類型的免疫炎癥，避免治療矛盾現(xiàn)象的發(fā)生。值得注意的是，小分 子靶向藥物所針對(duì)的靶分子多為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路分子，其在生理情況下 可能也發(fā)揮重要的信號(hào)傳導(dǎo)功能，因此各種制劑可能存在的安全性問題 同樣不能忽視。 銀屑病主要的分子靶向藥物包括 TNF-α 抑制劑、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)小分子 抑制劑、IL 及其受體抑制劑、T 細(xì)胞靶向治療藥物等。一些新的作用靶 點(diǎn)的藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，如 JAK 抑制劑、TYK2 抑制劑、磷酸二 酯酶 4 抑制劑、程序性細(xì)胞死亡受體 1 激動(dòng)劑抗體、腺苷 A3 受體抑制 劑、神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑、維甲酸相關(guān)孤兒受體 γt 抑制劑、粒細(xì)胞巨 噬菌群刺激因子拮抗劑。

銀屑病尚未實(shí)現(xiàn)完全治愈，主要通過長(zhǎng)期藥物控制和穩(wěn)定病情，減輕癥 狀，目前可使用的治療藥物及方法甚多，選擇適合患者的治療藥物和方法，對(duì)控制病情，維持長(zhǎng)期療效十分重要。傳統(tǒng)化學(xué)藥物如甲氨蝶呤、 環(huán)孢素安全性較差，會(huì)引起不可逆的肝硬化和肺纖維化，環(huán)孢素傷腎等。 對(duì)于中重度銀屑病患者，IL-17 藥物優(yōu)勢(shì)在于起效速度快，而 IL-12/23 藥物的長(zhǎng)期療效(1-5 年，PASI 90)會(huì)優(yōu)于 IL-17 藥物。對(duì)于關(guān)節(jié)型銀屑 病患者，TNF-α 抑制劑是首選，對(duì)關(guān)節(jié)痛癥狀的控制起效速度快，如果 合并炎癥性腸病、哮喘、濕疹等，則選用 IL-23 藥物。生物制劑已能滿 足大部分臨床需求，且進(jìn)入醫(yī)保后年治療費(fèi)用約 2-4 萬元，患者經(jīng)濟(jì)負(fù) 擔(dān)相對(duì)可以承受。

兒童銀屑病的治療仍需按疾病分級(jí)進(jìn)行處理，目前外用藥仍是兒童銀屑 病治療的主要方法，生物制劑的有效性和安全性的證據(jù)大多來自成人， 在兒童中，雖然有隨機(jī)對(duì)照研究，但缺乏真實(shí)世界數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)生物制劑 在兒童銀屑病多為超適應(yīng)證應(yīng)用。因此，在選擇應(yīng)用時(shí)，需要從患者疾 病的嚴(yán)重程度、共患病以及藥物的有效性、安全性等多方面綜合考慮。 TNF?α 抑制劑是兒童銀屑病應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)且循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最多的生物 制劑，主要應(yīng)用于兒童斑塊狀銀屑病、關(guān)節(jié)病型銀屑病、膿皰型銀屑病 和紅皮病型銀屑病。聯(lián)合治療可提高療效，減少不良反應(yīng)，提高耐受性 和依從性。在生物制劑轉(zhuǎn)換間隔期及減藥過程中可考慮聯(lián)合治療，聯(lián)合 治療也可輔助治療銀屑病共患病。

過去，生物制劑常被推薦為甲氨蝶呤、環(huán)孢素或光療等治療銀屑病失敗 后的二線方案，但近年隨著生物制劑療效與安全性的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)逐步 累積，在中國(guó)已將生物制劑推入一線治療方案。比如，小分子藥物托法替尼的 5mg、10mg 的 PASI75(50-60%)不如大多數(shù)生物制劑(可達(dá) 80%) 且副反應(yīng)嚴(yán)重。最新的 2021 年意大利專家共識(shí)對(duì)中、重度斑塊型銀屑 病提出了達(dá)標(biāo)治療的新藍(lán)圖，臨床緩解目標(biāo)應(yīng)達(dá)到銀屑病面積和嚴(yán)重程 度指數(shù)(PASI)90 或 PASI≤3，若治療 3~4 個(gè)月未達(dá)標(biāo)需轉(zhuǎn)換治療方案； 患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量是治療的重要目標(biāo)，應(yīng)達(dá)到銀屑病生活質(zhì)量評(píng) 分表(DLQI)評(píng)分≤3，若治療 3~4 個(gè)月未達(dá)標(biāo)需轉(zhuǎn)換治療方案；需早期控 制全身炎癥以預(yù)防合并癥損害，并提出需重點(diǎn)關(guān)注治療的安全性問題。 相應(yīng)，我國(guó)的指南和共識(shí)也不斷更新，《中國(guó)銀屑病生物治療專家共識(shí) (2019)》《生物反饋療法調(diào)治銀屑病專家共識(shí)(2019)》《中國(guó)關(guān)節(jié)病型銀 屑病診療共識(shí)(2020)》《中國(guó)兒童銀屑病生物治療專家共識(shí)(2021)》《中 國(guó)銀屑病診療指南(2023 版)》相繼問世，使銀屑病的診療逐漸有據(jù)可依。

創(chuàng)新藥治療銀屑病方面，國(guó)內(nèi)銀屑病生物制劑市場(chǎng)在司庫(kù)奇尤單抗（IL17 單抗）的推動(dòng)下快速增長(zhǎng)。阿普米斯特（PDE4 抑制劑）由于在美國(guó) 獲批時(shí)間早且具有口服便捷性，因此占據(jù)美國(guó)銀屑病藥物市場(chǎng)最大市場(chǎng) 份額（約 28%），但阿普米斯特在國(guó)內(nèi)獲批時(shí)間晚，且 2023 年專利即 將到期，整體療效也不如生物制劑，預(yù)計(jì)將保持較小市場(chǎng)份額。司庫(kù)奇 尤單抗在諾華的強(qiáng)力推動(dòng)下，在國(guó)內(nèi) 2020 年、2021 年、2022 年的銷售 額分別約 5 億元、15 億元、45 億元，占據(jù)了國(guó)內(nèi)銀屑病生物制劑的主 要市場(chǎng)份額，國(guó)內(nèi)銀屑患者對(duì)于 IL-17 單抗熟悉度最高。

IL-17 單抗起效快，短期療效優(yōu)于 TNF-α 單抗和 IL-23 單抗。根據(jù)海外 多項(xiàng)頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比，司庫(kù)奇尤單抗（IL-17 單抗）優(yōu)于依那 西普（TNF-α 單抗）和烏司奴單抗（IL-12/23 單抗），古塞奇尤單抗（IL23 單抗）48 周 PASI 90 應(yīng)答率優(yōu)于司庫(kù)奇尤單抗，長(zhǎng)期療效更具優(yōu)勢(shì)。 快速修復(fù)皮膚是廣大銀屑病患者最迫切和最急需解決的問題，且古塞奇 尤單抗在國(guó)內(nèi)價(jià)格一直高于司庫(kù)奇尤單抗，導(dǎo)致 IL-23 單抗在國(guó)內(nèi)滲透 率低，因此認(rèn)為 IL-17 單抗目前在國(guó)內(nèi)更具市場(chǎng)前景。

具體藥效和起效的差異可以從頭對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)中看出，例如，依奇珠單 抗（IL-17A）與古賽奇尤單抗（IL-23p19）頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)對(duì)比可以看 出，IL-17A 的依奇珠單抗在 8 周的 PASI 100 就達(dá)到 30%，而 IL-23p19 的古賽奇尤單抗為 14%，說明 IL-17A 的起效快；而 24 周深度緩解古賽 奇尤單抗略優(yōu)。從其他頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)也可以看出，但整體趨勢(shì)是 IL17A 與 IL-23p19 在起效和藥效上的差異化。

國(guó)產(chǎn) IL-17A 相關(guān)藥物臨床數(shù)據(jù)媲美或優(yōu)于原研

根據(jù)藥效與安全性數(shù)據(jù)對(duì)比，在中國(guó)，大部分 IL-17A 產(chǎn)品處于上市申 請(qǐng)、III 期臨床和 II 期臨床階段。其中恒瑞醫(yī)藥的夫那奇珠單抗在有效 性方面(II 期臨床)對(duì)比安慰劑在斑塊狀銀屑病的藥效上呈現(xiàn)顯著性優(yōu)效 (主要終點(diǎn) 12 周 PASI 75：40，80，160，240 mg 夫那奇珠單抗 vs 安慰 劑：56.8%，65.8%，81.6%，86.5% vs 5.4%，由于不良反應(yīng)導(dǎo)致的用藥中斷治療率也低于安慰劑(夫那奇珠單抗整體患者 vs 安慰劑： 0.7% vs 5.4%)。智翔金泰、三生國(guó)健、康方生物等企業(yè)產(chǎn)品都展現(xiàn)媲美或優(yōu)于原 研的臨床藥效數(shù)據(jù)。在 IL-23p19 靶點(diǎn)管線中，信達(dá)生物研發(fā)的匹康奇拜 單抗公布了藥效數(shù)據(jù)，第 52 周匹康奇拜單抗治療仍可使 66.7%-86.0% 的受試者實(shí)現(xiàn) PASI90，81.6%-88.0%的受試者實(shí)現(xiàn) PASI75，最高仍可 使 48.0%的受試者實(shí)現(xiàn)皮損完全清除（PASI100）。

TYK2 抑制劑治療銀屑病——藥效接近烏司奴單抗的 JAK 新品類口服 小分子藥

2022 年 9 月 9 日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)其 TYK2 抑 制劑氘可來昔替尼（deucravacitinib）上市，用于治療成年人中度到重度 斑塊狀銀屑病，商品名為 Sotyktu。氘可來昔替尼也成為近 10 年來全球 首款獲批上市的中度至重度斑塊狀銀屑病口服治療藥物。氘可來昔替尼 （deucravacitinib）是一種具有獨(dú)特作用機(jī)制的口服、高選擇性酪氨酸激 酶 2（TYK2）變構(gòu)抑制劑，該藥物是一款首創(chuàng)的 TYK2 抑制劑。 POETYK 銀屑病臨床系列研究包括全球 III 期 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 研究（評(píng)估 deucravacitinib 對(duì)比安慰劑和阿普米斯特治 療中重度斑塊狀銀屑病患者的療效和安全性）。其中 POETYK PSO-1 共 入組 666 名患者，POETYK PSO-2 共入組 1020 名患者；POETYK PSO2 還包括第 24 周后的隨機(jī)停藥和再治療期；在完成為期 52 周的 POETYKPSO-1 和 POETYK PSO-2 臨床研究之后，患者可參加正在進(jìn) 進(jìn)行中的 POETYKPSO-LTE 試驗(yàn)（NCT04036435），以開放標(biāo)簽形式 繼續(xù)接受 deucravacitinib（6mg，每日一次）治療，共計(jì) 1,221 名患者參 加了這項(xiàng)長(zhǎng)期擴(kuò)展試驗(yàn)。2023 年 10 月 19 日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批 準(zhǔn)百時(shí)美施貴寶公司申報(bào)的 1 類創(chuàng)新藥氘可來昔替尼片（商品名：頌狄 多）上市。該藥適用于適合系統(tǒng)治療或光療的成年中重度斑塊狀銀屑病 患者。

在有效性方面，氘可來昔替尼達(dá)到 16 周 PASI 75 的比例分別為 58.7% 和 53.6%，顯著優(yōu)于活性對(duì)照組和安慰劑組，與烏司奴單抗生物制劑接 近；這一比例隨著治療的持續(xù)進(jìn)一步提高，在接受治療 24 周時(shí)提高到 69.0%和 59.3%。持續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)超過 80%的患者在接受治療 52 周后癥狀 緩解仍然得到維持。

2.皮膚科——特應(yīng)性皮炎的診療與創(chuàng)新療法

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚 病。特應(yīng)性皮炎(AD)正影響數(shù)億人的正常生活。過去幾十年時(shí)間中，AD 的患病率不斷增加，根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019 年全球范圍內(nèi) AD 患者人數(shù)已達(dá)到 6.49 億人，預(yù)計(jì) 2030 年將進(jìn)一步增至 7.55 億人。 AD 已成為第 15 位最常見的非致命性疾病和疾病負(fù)擔(dān)最高的皮膚病。 患病人數(shù)趨勢(shì)上看，中國(guó) AD 患病率升高滯后于西方發(fā)達(dá)國(guó)家，但近 10 年呈上升態(tài)勢(shì)。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2019 年中國(guó) AD 患者人 數(shù)已達(dá)到 6570 萬人，其中輕癥患者約 4750 萬人，中重癥患者約 1820 萬人。AD 在中國(guó)分為 4 個(gè)階段、3 種發(fā)病模式與 2 種臨床特征。 《中國(guó)特應(yīng)性皮炎診療指南(2020 版)》將 AD 根據(jù)不同年齡段分為嬰兒 期（出生至 2 歲）、兒童期（2 歲-12 歲）、青年和成人期（12-60 歲） 與老年期（>60 歲）4 個(gè)年齡段。發(fā)病模式主要有 3 種：（1）老年期首 次發(fā)病;（2）有兒童 AD 病史，到老年期病情復(fù)發(fā);（3）青少年期和(或) 成人期首發(fā) AD，慢性復(fù)發(fā)病程直至老年期。根據(jù)臨床特征，AD 可分 為急性和慢性，前者表現(xiàn)為滲出、水腫和紅斑，后者表現(xiàn)為普遍的干燥、 苔蘚樣變和色素沉著。由于患者常合并過敏性鼻炎、哮喘等其他特應(yīng)性 疾病,故被認(rèn)為是一種系統(tǒng)性疾病。AD 患者往往有劇烈瘙癢，嚴(yán)重影響 生活質(zhì)量。

特應(yīng)性皮炎通常進(jìn)行階梯治療，治療包括 ： 基礎(chǔ)治療：健康教育，使用保濕潤(rùn)膚劑，尋找并避免或回避誘發(fā)因 素（非特異因素、過敏原回避等）。 輕度患者：根據(jù)皮損及部位選擇 TCS/TCI 對(duì)癥治療，必要時(shí)口服抗 組胺藥治療合并過敏癥（尋麻疹、過敏性鼻炎）或止癢；對(duì)癥抗感 染治療。 中度患者：根據(jù)皮損及部位選擇 TCS/TCI 控制癥狀，必要時(shí)濕包治 療控制急性癥狀；TCS/TCI 主動(dòng)維持治療，NB-UVB 或 UVA1 治 療。 重度患者：住院治療，系統(tǒng)用免疫抑制劑，短期用糖皮質(zhì)激素(控制 急性嚴(yán)重頑固性皮損)，Dupilumab， UVA-1 或 NB-UVB 治療。

相比于 2014 版，2020 版診療指南對(duì)特應(yīng)性皮炎不同程度病情有了明確 的梯度治療標(biāo)準(zhǔn)（基礎(chǔ)、輕度、中度以及重度）。患者主動(dòng)維持治療是 治療特應(yīng)性皮炎很重要的部分。中重度或易復(fù)發(fā) AD 患者皮損控制后，應(yīng)過渡到長(zhǎng)期“主動(dòng)維持治療”，即在易復(fù)發(fā)的原有皮損區(qū)每周 2 次外用 TCS 或 TCI。2020 年 6 月 Dupilumab 單抗在中國(guó)獲批，2020 版指南對(duì) 剛獲批的生物制劑使用較為保守，僅推薦在重度 AD 患者使用;2021 年 《特應(yīng)性皮炎的合理用藥指引》中 Dupilumab 單抗已推薦在中度患者中 使用，表明療效與安全性已逐步得到醫(yī)生與患者的認(rèn)可。 中國(guó) AD 標(biāo)準(zhǔn)治療流程：現(xiàn)階段輕度 AD 治療仍以激素類藥物(TCS/TCI) 為主，PDE-4 抑制劑克立硼羅主要作為激素治療無效后的二線用藥。標(biāo) 準(zhǔn)治療流程在中度與重度 AD 治療上并未做嚴(yán)格區(qū)分，中重度 AD 治療 過程相似。中重度 AD 患者在治療無效后，依次經(jīng)歷激素類藥物、紫外 線療法、系統(tǒng)免疫抑制劑、生物制劑/JAK 抑制劑治療。生物制劑與 JAK 抑制劑在中重度 AD 治療過程中線數(shù)偏后，待療效與安全性得到臨床驗(yàn) 證后有望向前線治療推進(jìn)。

特應(yīng)性皮炎慢性易復(fù)發(fā)，中重度 AD 依賴創(chuàng)新藥長(zhǎng)期治療

AAD 指南和中國(guó)指南均強(qiáng)調(diào) AD 是一個(gè)慢性的易復(fù)發(fā)皮膚疾病，需要 長(zhǎng)期治療(主動(dòng)維持治療)、階梯治療以及系統(tǒng)綜合管理。AAD 指南中將 外用糖皮質(zhì)激素分為 7 級(jí)功效，而中國(guó)指南分為 4 級(jí)，分別為超強(qiáng)效、 強(qiáng)效、中效以及弱效。AAD 指南中將外用糖皮質(zhì)激素(TCS)作為治療特 應(yīng)性皮炎的一線治療方式；鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(TCI)為中至重度 AD 的二線治療手段，也可與 TCS 聯(lián)用成為一線治療方式。自 AAD 和 AAAAI 分別于 2014 年和 2013 年發(fā)布的 AD 指南以來，AD 治療模式發(fā) 生了許多變化，包括由美國(guó) FDA 批準(zhǔn)的 Crisaborole 軟膏(2%)用于治療 輕度至中度特應(yīng)性皮炎，以及 Dupilumab 用于治療中度至重度特應(yīng)性皮 炎。在 AAAAI 發(fā)表的一份關(guān)于中至重度特應(yīng)性皮炎治療方法的多學(xué)科 共識(shí)聲明強(qiáng)調(diào)，當(dāng)中重度 AD 局部治療無效時(shí)，Dupilumab 單抗可以成 為成人中重度特應(yīng)性皮炎的一線全身性治療方式。

全球目前已獲批的中重度 AD 系統(tǒng)治療靶向藥包括三類：IL-4Rα 單抗、 JAK 抑制劑和 IL-13 單抗，對(duì)比各項(xiàng)參數(shù)，可以發(fā)現(xiàn) IL-4Rα 單抗最具 綜合優(yōu)勢(shì)：（1）覆蓋人群最廣，度普利尤單抗是唯一獲批 6 個(gè)月年齡 的產(chǎn)品，嬰幼兒發(fā)病率比成年人高；（2）安全性比 JAK 抑制劑好，JAK 抑制劑用藥過程中需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并且常見不良反應(yīng)更多，最嚴(yán)重的是 有 FDA 的黑框警告；（3）2 型炎癥適應(yīng)癥最多，2 型炎癥免疫失調(diào)是 一系列炎癥疾病的基礎(chǔ)，疾病共患現(xiàn)象常見，IL-4Rα 單抗能同時(shí)解決多 個(gè)問題，減輕患者負(fù)擔(dān)。從有效性看，烏帕替尼主要藥效終點(diǎn) 16 周 EASI 75 減安慰劑為 63.4%，高于度普利尤單抗的 46%。藥效更為明顯。

3.風(fēng)濕科——強(qiáng)直性脊柱炎創(chuàng)新療法

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種慢性進(jìn)行性炎癥性疾病，其主要特征是脊柱關(guān) 節(jié)炎癥，隨著時(shí)間的推移導(dǎo)致關(guān)節(jié)靈活性降低和脊柱僵硬。中國(guó) AS 患 者人數(shù)于 2021 年達(dá) 390 萬人，預(yù)計(jì)未來十年將保持相對(duì)穩(wěn)定。相當(dāng)一 部分 AS 患者在成年早期或青春期首次出現(xiàn)癥狀，需要長(zhǎng)期治療以控制 疾病進(jìn)展。 中國(guó) AS 藥物市場(chǎng)由 2017 年的 12 億美元增加至 2021 年的 16 億美元， 復(fù)合年增長(zhǎng)率為 6.8%。估計(jì)于 2030 年將達(dá)到 67 億美元，2021 年至 2030 年復(fù)合年增長(zhǎng)率為 17.1%。增長(zhǎng)的部分原因是中國(guó) AS 適應(yīng)癥的可用藥 物數(shù)量不斷增加，尤其是生物藥。估計(jì)中國(guó) AS 適應(yīng)癥生物藥市場(chǎng)將由 2021 年的 2 億美元增加至 2030 年的 39 億美元，分別占 2021 年及 2030 年中國(guó) AS 藥物市場(chǎng)的 10.0%及 59.1%。

根據(jù)《中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎診斷和治療的專家共識(shí)》，AS 主要藥物治療 包括非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）、改善病情抗風(fēng)濕類藥物 （DMARDs）、皮質(zhì)類固醇藥物（不推薦長(zhǎng)期大量使用）、腫瘤壞死因 子拮抗劑（TNFi）和 IL-17 抑制劑等。IL-17 靶點(diǎn)抗體藥物的 16 周臨床 療效與抗 TNF-α 抗體藥物相當(dāng)，但由于 IL-17 靶點(diǎn)抗體價(jià)格較高、滲 透率較低。高達(dá) 40%的 AS 患者對(duì)抗 TNF 治療變得不耐受或未能達(dá)到 足夠的疾病控制，對(duì)具有不同作用機(jī)制的創(chuàng)新療法的醫(yī)療需求仍未能滿 足。IL-17 單抗已成為一種用于 AS 的新型生物藥，并與 TNF 抑制劑共 同被現(xiàn)行臨床指南推薦為在接受一線傳統(tǒng)療法后仍具有高疾病活動(dòng)性 的 AS 患者的二線治療，未來滲透率有望進(jìn)一步提升。JAK 抑制劑托法 替尼已獲 FDA 及國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于 AS 治療。然而，由于對(duì) JAK 抑 制劑的安全性仍然存在擔(dān)憂，F(xiàn)DA 建議將托法替尼僅用于對(duì)一種或多 種 TNF 抑制劑不耐受或無應(yīng)答的 AS 患者。

可以看出在主要藥效指標(biāo)（ASAS20）上，TNF-α 靶點(diǎn)藥物療效較好， 其中培塞利珠單抗和阿達(dá)木單抗療效有優(yōu)效，主要終點(diǎn) ASAS20 分別為 73.3%和 67.2%，相較安慰劑組提高 47.1%和 36.8%。布羅利尤單抗與依 奇珠單抗在 ASAS40 指標(biāo)下 16 周仍能達(dá)到 40%以上的緩解比例，其中 依奇珠單抗相較安慰劑組提高 33.1%。

4.風(fēng)濕科——類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎創(chuàng)新療法

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的慢性、高致殘性的自身免疫疾病， 發(fā)病高峰期為 50 歲。主要影響關(guān)節(jié)，尤其是手部和足部的小關(guān)節(jié)，病 情通常反復(fù)且逐漸加重，最終可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞、畸形，從而導(dǎo)致 患者殘疾和喪失勞動(dòng)力。在中國(guó)，目前大約有 500 萬名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 患者，中國(guó)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的平均發(fā)病年齡約為 45 歲，大多數(shù)患 者在確診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過了最佳治療時(shí)間窗。 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，臨床治療的主要目標(biāo)是 控制疾病癥狀、減緩疾病進(jìn)展、阻止骨關(guān)節(jié)損壞、降低病殘率、改善預(yù) 后和提高患者生活質(zhì)量。然而，由于社會(huì)整體認(rèn)知度低、專科起步晚、 專業(yè)人員少等多重原因，RA 的診治存在一些亟待解決的問題，如規(guī)范 治療有待加強(qiáng)、達(dá)標(biāo)治療有待貫徹、疾病監(jiān)測(cè)和慢病管理有待完善等。 國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心等機(jī)構(gòu)于 2016 年在全國(guó)范圍內(nèi)開展了中國(guó)類風(fēng)濕 關(guān)節(jié)炎直報(bào)項(xiàng)目，搭建了數(shù)據(jù)庫(kù)。數(shù)據(jù)和報(bào)告表明，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā) 病率可能隨著人口老齡化和生活方式的變化呈上升趨勢(shì)。因此，加強(qiáng)對(duì) RA 的早期診斷和治療，以及提高公眾對(duì)這種疾病的認(rèn)識(shí)，對(duì)于改善患 者的生活質(zhì)量和減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

可以看出 RA 的治療，主要藥效指標(biāo)(ACR20)上，培塞利珠單抗和艾瑪 昔替尼最優(yōu)療效組誘導(dǎo)治療第 12 周緩解比例可達(dá)約 78%，較安慰劑組 提高約 50%；培塞利珠單抗維持治療第 24 周最優(yōu)療效組緩解比例達(dá) 73.2%，烏帕替尼維持治療第 52 周緩解比例達(dá) 71.6%，分別較安慰劑組 提高 48.6%和 40.5%。sirukumab 第 24 周最優(yōu)療效組 ACR50 緩解比例 達(dá) 35.3%，高于 adalimumab 組，對(duì)未經(jīng)生物制劑治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎和未受 MTX 的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎顯示出優(yōu)效。托法替布維持治療 6 個(gè) 月 ACR70 比例達(dá) 37.7%，較安慰劑組提高 25.7%。

5.呼吸科——哮喘的診療與創(chuàng)新療法

哮喘是一種慢性氣道炎癥疾病，由遺傳因素和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致。 國(guó)內(nèi)哮喘患者群體龐大，疾病負(fù)擔(dān)重。哮喘又名支氣管哮喘，是由多種 細(xì)胞及細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥，這種炎癥常伴隨引起氣道反應(yīng)性 增高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶和咳嗽等癥狀，多在夜間和凌 晨發(fā)生，同時(shí)常伴有廣泛而多變的氣流阻塞。根據(jù)《柳葉刀》雜志 2019 年發(fā)布 的由 王辰 院 士團(tuán) 隊(duì)完成 的 《 Prevalence， risk factors ， and management of asthma in China》顯示，中國(guó) 20 歲及以上人群哮喘患病 率為 4.2%，其中男性患病率 4.6%，女性患病率 3.7%，患者總?cè)藬?shù) 4570 萬（男性 2570 萬，女性 2000 萬）。 此外，我國(guó) 20 歲以下人群哮喘患者數(shù)量大約為 1000 萬。根據(jù)中國(guó) 16 城市兒童哮喘患病率 20 年跟蹤，1990、2000、2010 年城市兒童哮喘患 病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，兩年現(xiàn)患率分別為 0.96%、1.66%和 2.38%。國(guó)內(nèi)哮 喘患者疾病負(fù)擔(dān)重，據(jù)中國(guó)哮喘聯(lián)盟流行病學(xué) 2018 年調(diào)查顯示，僅有 28.8%的哮喘患者得到診斷，全國(guó)哮喘患者完全控制率僅為 15.6%。哮 喘已成為我國(guó)第二大呼吸道疾病，死亡率達(dá) 36.7/10 萬，死亡率為全球 最高。

目前哮喘用藥為吸入性糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)，根據(jù)疾病等級(jí)，單用或聯(lián)用 不同支氣管擴(kuò)張劑，其中速效 β2 受體激動(dòng)劑作為哮喘患者的必備用藥， 可迅速緩解哮喘的急性發(fā)作；重癥患者可適當(dāng)配合使用吸入型糖皮質(zhì)激 素及長(zhǎng)效 β2 受體激動(dòng)劑；對(duì)病情最嚴(yán)重的第五級(jí)患者來說，可以口服 低劑量糖皮質(zhì)激素(GC)或抗 IgE 單抗。

哮喘創(chuàng)新藥療法發(fā)展迅速。全球目前有 6 款獲批的用于治療哮喘的生物 制劑，靶點(diǎn)包括 IL-4Rα、TSLP、IgE、IL-5 以及 IL-5Rα。中國(guó)目前有兩 款上市，分別是奧馬珠單抗（2022-8 獲批）和度普利優(yōu)單抗（2023-11 獲 批）。嗜酸性粒細(xì)胞是引起自身過度免疫導(dǎo)致哮喘反應(yīng)檢測(cè)重要指標(biāo)之 一，屬于二型炎癥特征，生物制劑對(duì)于嗜酸性（嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量≥300 cells / mm3）哮喘患者療效更顯著，且通常認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量越多， 療效越優(yōu)異，6 款產(chǎn)品中 TSLP 單抗 tezepelumab 是唯一對(duì)非嗜酸性（嗜 酸性粒細(xì)胞數(shù)量＜300 cells / mm3）哮喘患者有效的。6 款產(chǎn)品中 4 款都 只針對(duì)重度患者，度普利尤單抗和奧馬珠單抗針對(duì)的是中重度患者，且 度普利尤單抗的療效相較于奧馬珠單抗更具優(yōu)勢(shì)。

可以看出在主要藥效指標(biāo)（1-RR 值）上，度普利尤單抗和 tezepelumab 顯示出肩對(duì)肩優(yōu)效；其中 TSLP 在是選型粒細(xì)胞<150 的患者基線中，依 舊可以保持 0.39 的 1-RR 值。有望與度普利尤單抗一起成為主流治療生 物制劑。

6.呼吸科——鼻竇炎伴鼻息肉診療與創(chuàng)新療法

慢性鼻竇炎（CRS）指鼻與鼻竇粘膜的慢性炎癥，且癥狀持續(xù)超過12周， 鼻塞、嗅覺減退和流涕等臨床癥狀可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加重患者 的呼吸道感染癥狀，嚴(yán)重者有引起顱眼肺并發(fā)癥的可能。CRS 可分為伴 鼻息肉（CRSwNP）及不伴鼻息肉（CRSsNP）兩種臨床類型，CRSwNP 特征為鼻和鼻旁竇內(nèi)膜出現(xiàn)肉樣腫脹，中國(guó)人群 CRS 總體患病率為 8%， 其中 CRSwNP 約占 15-25%。 CRSwNP 的組織病理學(xué)特征和浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞類型具有人種和地區(qū)的 差異，歐美地區(qū)約 70%~90%的 CRSwNP 患者在鼻息肉組織中表現(xiàn)出嗜 酸性粒細(xì)胞（EOS）增多的情況，而我國(guó)的 CRSwNP 患者中出現(xiàn) EOS 增多的比例在 50%以上。EOS 增多為 2 型炎癥的典型特征，因此嗜酸 性粒細(xì)胞型 CRSwNP 可通過 2 型炎癥靶向藥來治療。

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，中國(guó)的慢性鼻竇炎患者人數(shù)于 2019 年達(dá) 到 1.18 億，預(yù)計(jì)到 2024 年及 2030 年將分別增至 1.27 億及 1.37 億。 2019 年至 2024 年，慢性鼻竇炎藥物市場(chǎng)從 3.93 億美元上升到 6.42 億 美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為 10.3%。2030 年將達(dá)到 15.24 億美元，2024 年至 2030 年的復(fù)合增長(zhǎng)率為 15.5%。

CRSwNP 常規(guī)治療方案包括鼻用糖皮質(zhì)激素、內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)、抗感染及 抗過敏對(duì)癥治療、黏液促排劑、鹽水鼻腔沖洗等，常規(guī)療法能夠讓部分 患者實(shí)現(xiàn)控制或者治愈，但仍有至少 20%的患者需再次手術(shù)，且隨訪 時(shí)間越長(zhǎng)，復(fù)發(fā)和再手術(shù)的比例越高。傳統(tǒng)的常規(guī)治療手段難以控制難 治性 CRSwNP 的疾病進(jìn)展，近年來靶向 2 型炎癥效應(yīng)產(chǎn)物的生物制劑 受到關(guān)注，為難治型 CRSwNP 提供了新的治療方法。

7. 消化科——炎癥性腸病診療與創(chuàng)新療法

炎癥性腸病(Inflammatory Bowel Disease, IBD)，主要由潰瘍性結(jié)腸炎 （Ulcerative Colitis，UC）和克羅恩病（Crohn’s Disease，CD）組成，是 一種慢性復(fù)發(fā)性疾病，其特征是腸道炎癥、組織損傷、腹痛、頻繁/持續(xù) 性腹瀉、體重減輕、直腸出血、疲勞等。 潰瘍性結(jié)腸炎（UC），也稱非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸 與直腸發(fā)炎與潰瘍的慢性疾病。病變通常起源于直腸，持續(xù)到結(jié)腸近端， 并且通常局限于粘膜層。其發(fā)作時(shí)的主要癥狀包括腹痛與伴有血便的腹 瀉，體重減輕、發(fā)熱以及貧血的癥狀也有可能在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)作時(shí)出 現(xiàn)。通常其癥狀發(fā)生的進(jìn)程緩慢，且會(huì)輕重不一，其癥狀表現(xiàn)常間歇出現(xiàn)，兩次發(fā)作中間常伴隨有一段無癥狀期。潰瘍性結(jié)腸炎的并發(fā)癥可能 包括巨結(jié)腸癥或眼部、關(guān)節(jié)或肝臟的炎癥，以及結(jié)腸癌。世界衛(wèi)生組織 已將 UC 列為嚴(yán)重威脅人類健康的難治性疾病。

克羅恩病（CD）是一種原因不明的胃腸道慢性炎性肉芽性疾病，臨床以 腹痛、腹瀉、體重下降、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點(diǎn)，慢性病程， 反復(fù)發(fā)作。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，近年來中國(guó) CD 發(fā)病率逐年增加。2015-2019 年期間的患者人數(shù)由8.1萬人增長(zhǎng)至13.4萬人，年復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá)13.3%， 預(yù)計(jì) CD 患者總體人數(shù)將持續(xù)保持增長(zhǎng)，分別于 2023 年及 2030 年達(dá)到 18.8 萬人和 28.3 萬人。 目前治療 IBD 的藥物主要有氨基水楊酸類、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制 劑和生物制劑。研究表明，使用藥物治療 IBD 的主要目的在于誘導(dǎo)緩解 （消除癥狀）和維持緩解（預(yù)防復(fù)發(fā)），藥物的主要作用機(jī)理是控制腸 道炎癥。針對(duì) IBD 治療，現(xiàn)在并未統(tǒng)一治療方案，需要進(jìn)行個(gè)體化治 療，IBD 治療方案的選擇建立在對(duì)病情進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，主要根 據(jù)病情活動(dòng)性的嚴(yán)重程度、病變累及的范圍和疾病類型（復(fù)發(fā)頻率、既 往對(duì)治療藥物的反應(yīng)、腸外表現(xiàn)等）制定治療方案。治療過程中應(yīng)根據(jù) 患者治療的反應(yīng)以及對(duì)藥物的耐受情況隨時(shí)調(diào)整治療方案。

現(xiàn)階段，5-氨基水楊酸類藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，已經(jīng)成為治療輕至重 度 IBD 誘導(dǎo)緩解和維持緩解的重要藥物。5-氨基水楊酸（5-ASA，藥物 名稱為美沙拉嗪），其作為機(jī)制通過抑制 NF-κB 及清除自由基而發(fā)揮作 用，由 4-氨基水楊酸被加熱后，發(fā)生脫羧反應(yīng)，分解成 3-氨基苯酚和二 氧化碳，臨床用于治療結(jié)核病以及輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎及潰瘍性結(jié)腸 炎的維持治療。美沙拉嗪包含口服和局部用藥兩種給藥方式，口服包括 片和顆粒劑（散劑），局部用藥包括栓劑、泡沫劑、灌腸劑。皮質(zhì)類固 醇激素具有抑制炎癥反應(yīng)、緩解臨床癥狀的作用，可用于 IBD 急性發(fā)作 期，例如活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎（UC），不作為維持治療方案。 免疫抑制劑是對(duì)機(jī)體的免疫反應(yīng)具有抑制作用的藥物，能抑制與免疫反 應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞等巨噬細(xì)胞）的增殖和功能，能降低抗體 免疫反應(yīng)。免疫抑制劑主要用于器官移植抗排斥反應(yīng)和自身免疫疾病如 IBD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮膚真菌病、膜腎球腎炎和自身免 疫性溶血貧血等。針對(duì) IBD 臨床治療領(lǐng)域，免疫抑制劑主要用于激素?zé)o效或依賴及激素誘導(dǎo)緩解后的維持治療。在CD病人早期使用硫唑嘌呤， 可顯著減少激素用量，而針對(duì)激素誘導(dǎo)緩解后，維持治療 18 個(gè)月以上 的患者，早期使用硫唑嘌呤并不能顯著減少停用激素治療患者的比例。 臨床上常用免疫抑制劑藥物包括硫唑嘌呤、硫嘌呤、環(huán)孢素及他克莫司 等。免疫抑制雖然長(zhǎng)期療效遠(yuǎn)優(yōu)于氨基水楊酸類和糖皮質(zhì)激素，但其副 作用較多，因此在臨床上并不作為一線藥物使用。目前臨床應(yīng)用治療 IBD 的生物制劑主要包括 TNF-α 抑制劑、整合素抑制劑、白介素類抑制 劑，早期應(yīng)用生物制劑進(jìn)行治療可有效誘導(dǎo)并維持中、重度活動(dòng)性 CD 的緩解。

英夫利昔單抗是中國(guó)首個(gè)獲得批準(zhǔn)用于克羅恩病治療的生物制劑 （2006-03），商品名為類克，是一種嵌合型 IgG1 單克隆抗體，能與腫 瘤壞死因子（TNF-α）受體結(jié)合中和其生物活性的作用，臨床適用于中 重度活動(dòng)的及有瘺管的、采用激素和免疫抑制劑治療無效的、激素依賴 的、激素耐受的或不能耐受傳統(tǒng)藥物治療的克羅恩病患者。對(duì)于高危的 克羅恩病患者來說，可在開始治療階段進(jìn)行使用。阿達(dá)木單抗是除英夫 利昔單抗外，另一種治療克羅恩病的單抗類生物制劑，其適用于已對(duì)英 夫利昔單抗不耐受的成人克羅恩病患者，而不適用于抗腫瘤壞死因子阻 滯劑耐藥的潰瘍性結(jié)腸炎患者。烏帕替尼 2023 年 7 月在中國(guó)獲批 CD。

在主要藥效指標(biāo)（clinical remission）上，誘導(dǎo)治療階段藥物的較安慰組 提升的緩解比例在大多在 10%左右，但烏帕替尼誘導(dǎo)治療第 8 周緩解率 可較安慰劑組提高最多 30%。維持治療階段，烏帕替尼最優(yōu)療效組第 52 周緩解率較安慰劑組提高 40.0%，維得利珠單抗皮下注射液最優(yōu)療效組 52 周緩解率較安慰劑組提高 31.9%。綜合看烏帕替尼療效占優(yōu)。

在 CD 治療的主要藥效指標(biāo)（clinical remission）上，烏帕替尼表現(xiàn)較 優(yōu)，誘導(dǎo)治療第 12 周最優(yōu)劑量緩解率較安慰劑組提高 32.4%，維持治 療第 52 周最優(yōu)療效組較安慰劑提高 32.5%。

8.腎內(nèi)科——IgA 腎病診療與創(chuàng)新療法

IgA 腎病(IgAN)是全球最常見的原發(fā)性腎小球腎炎。一項(xiàng)跨越多個(gè)國(guó)家 的基于活檢的研究的系統(tǒng)回顧表明，總體人口發(fā)病率至少為 2.5 每十萬。 由于可能存在未記錄的亞臨床病例，IgA 腎病的真實(shí)患病率和發(fā)病率可 能高于公認(rèn)水平。日本的一項(xiàng)研究表明，16%的同種異體腎移植物(來自 活體和已故供體)在移植時(shí)進(jìn)行的活檢中有腎小球 IgA 沉積，其中 10% 表現(xiàn)出典型的 IgA 腎病組織學(xué)特征。在芬蘭，1.3%的創(chuàng)傷受害者尸檢中 檢測(cè)到亞臨床或“無癥狀性”IgA 腎病。在我國(guó)，IgA 腎病占腎活檢中原 發(fā)性腎小球疾病的 43.5%-58.2%。IgA 腎病發(fā)病率在男女之間可能存在 差異，在北美和歐洲患病男女比例為 2~3：1，但在亞洲為 1：1。IgA 腎 病的異質(zhì)性還體現(xiàn)在臨床表型中，在腎活檢中觀察到的組織病理學(xué)病變 程度存在明顯的種族差異。據(jù)醫(yī)藥魔方，美國(guó) IgA 腎病患者規(guī)模約 11 萬，中國(guó)約 63.8 萬。

IgA 腎病不是良性疾病，相當(dāng)一部分病程呈現(xiàn)進(jìn)展性，是導(dǎo)致慢性腎臟 病(CKD)和終末期腎臟病(ESRD)包括尿毒癥的重要原因，15%~40%的患 者在診斷后 10 年內(nèi)發(fā)展為 ESRD。關(guān)于 IgA 腎病患者預(yù)后的報(bào)告發(fā)現(xiàn)， 雖然正在接受治療，但超過 1/3 的患者發(fā)病 20 年后進(jìn)展至 ESRD，近一 半的患者在 30 年內(nèi)發(fā)展為 ESRD，高達(dá) 20%-40%的 IgA 患者在診斷后 10-20 年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭，是引起我國(guó)青年人腎衰竭的常見病因。預(yù) 后因素的早期臨床干預(yù)可用于延緩 IgA 腎病的進(jìn)展。

IgA 腎病仍僅能夠通過腎活檢進(jìn)行診斷，唯一診斷標(biāo)準(zhǔn)仍然是腎活檢中 存在顯性系膜免疫球蛋白 A 沉積，無血清或尿液生物標(biāo)志物。大多數(shù) IgA 腎病病例是散發(fā)性的，但也有部分家族性 IgA 腎病的病例。與散發(fā) 性 IgA 腎病患者相比，家族性 IgA 腎病患者起病時(shí)嚴(yán)重程度較輕，可能 與家族性患者的早期篩查與早期確診有關(guān)。 IgA 腎病分為 3 種類型，Hass 分型、Lee 氏分級(jí)、牛津分型(從患者病理 結(jié)果的 5 個(gè)方面去評(píng)估 MSETC:系膜細(xì)胞增殖積分(M)、節(jié)段腎小球硬 化或粘連(S)、毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變(E)、間質(zhì)纖維化/腎小管萎縮/(T)、 新月體(C))。目前比較流行的是牛津分型，但是在報(bào)告上有的時(shí)候也會(huì) 使用 Lee 氏分級(jí)(級(jí)數(shù)越高病情越嚴(yán)重)。

從年齡分布上看，IgA 腎病發(fā)病年齡很輕，一般為 35 歲以下的人群， 通常表現(xiàn)為肉眼血尿或持續(xù)性鏡下血尿，而在 35 歲以上人群中表現(xiàn)為 無癥狀蛋白尿和鏡下血尿高血壓，不容易被發(fā)現(xiàn)。按照 Lee 分級(jí)，IgANI 級(jí)、IgANII 級(jí)患者的年齡段分布特征以 15-24 歲為主，IgANIII 級(jí)患者 中 15-24 歲、25-34 歲、35-44 歲三個(gè)年齡階段分別占 26.5%、29.8%、 21.6%，IgANIV 級(jí)、IgANV 級(jí)患者以 25-34、35-44 歲構(gòu)成為主。

在研藥物布局二線治療，長(zhǎng)期用藥或能延緩腎功能進(jìn)展

一線：初始治療方案已達(dá)成共識(shí)，尚無創(chuàng)新藥物布局：優(yōu)化支持治 療(最大耐受劑量的 ACEI/ARB)方案得到各國(guó)專家的普遍認(rèn)可。 SGLT2 抑制劑藥物治療首次寫入中國(guó) IgA 腎病臨床指南，臨床結(jié)果 顯示，達(dá)格列凈降低主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 71%，降低腎臟特異性終點(diǎn)風(fēng) 險(xiǎn)達(dá) 76%，達(dá)格列凈用藥 32 個(gè)月可降低 IgA 腎病患者 UACR 水平 26.3%。但參與臨床試驗(yàn)的患者并未接受最大耐受劑量的治療方案， 因此，尚不清楚 SGLT2 抑制劑能否提供更多獲益。 二線：現(xiàn)有治療手段匱乏，全球多款靶向創(chuàng)新藥進(jìn)展快速：針對(duì)最 大支持治療后，仍存在進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的 IgA 腎病患者，指南推薦使用 為期 6 個(gè)月糖皮質(zhì)激素治療，但感染等嚴(yán)重不良事件發(fā)生率明顯升 高；Nefecon 是一款布地奈德口服緩釋制劑，于 2021 年 12 月 15 日 在美國(guó)獲得 FDA 加速批準(zhǔn)，全球首個(gè) IgA 腎病靶向治療藥物。雖 然它也屬于激素類藥物，但因其靶向釋放作用，口服后僅有大約 10% 的藥物進(jìn)入血液循環(huán)，副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)意義上的激素。

補(bǔ)體抑制劑類創(chuàng)新藥成為未來治療高風(fēng)險(xiǎn) IgA 患者的重要研發(fā)方向

目前全球多款藥物布局于此，例如 Iptacopan 諾華研制的首個(gè)口服補(bǔ)體 系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子 B 靶向抑制劑，全球及中國(guó)均在 III 期臨床階段。4 月 15 日，諾華宣布 APPLAUSE-IgAN III 期臨床達(dá)到尿蛋白降低的顯著性； Narsoplimab (OMS721)是 Omeros 在研的一款靶向補(bǔ)體凝集素途徑上 MASP-2 蛋白的單抗，海外 ARTEMIS-IGAN III 期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要 終點(diǎn)，2022 年 3 月在中國(guó)獲批臨床；Atrasentan(阿曲生坦)是 Chinook 公司研發(fā)的一種選擇性內(nèi)皮素 A 受體(ETA)小分子拮抗劑，Atrasentan 治 療與免疫治療效果相當(dāng)，但相較于激素的嚴(yán)重副作用，RAS 抑制劑的低 血壓、高肌酐禁忌癥，Atrasentan 的臨床耐受性更好，截至目前沒有出 現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，水鈉潴留問題并沒有出現(xiàn)，全球及中國(guó)均推入 III 期 臨床階段，一旦獲批，將是近 50 年來 IgA 腎病的首款非免疫抑制治療 新藥；泰它西普(RC18)是由榮昌生物自主研發(fā)的全球首款、同類首創(chuàng) (first-in-class)的雙靶點(diǎn)新型融合蛋白產(chǎn)品，2021 年 3 月 9 日國(guó)內(nèi)獲批上 市，用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，國(guó)內(nèi)治療 IgA 腎病適應(yīng)癥已完成 II 期臨 床試驗(yàn)。 綜合以上，針對(duì) IgA 腎病適應(yīng)癥，目前全球市場(chǎng)尚無核心創(chuàng)新藥獲批 (Nefecon 為布地奈德改良型新藥)。二線糖皮質(zhì)激素治療方案整體療效 有限且副作用較大，而當(dāng)前在研創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)均布局于二線治療，安全 性顯著優(yōu)于激素類藥物。后續(xù) IgA 腎病新藥均有望使用尿蛋白水平申報(bào) 上市，有助于研發(fā)申報(bào)效率的提升。總之，目前在研創(chuàng)新藥兼顧療效與 安全性，長(zhǎng)期用藥或能延緩腎功能進(jìn)展，未來將會(huì)重塑 IgA 腎病治療格 局，為目前臨床治療有限的選擇和高度未滿足需求的患者帶來新的希望。

藥效指標(biāo) 24 小時(shí)尿蛋白排出量方面，榮昌生物的泰它西普最優(yōu)劑量組 相較安慰劑緩解 49%；藥效指標(biāo) 24 小時(shí) URCR 方面，瑞利珠單抗最優(yōu) 劑量組緩解度 41.6%，比安慰劑組提升 24.8%。