醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥專題：雙抗潮頭，倍道而進(jìn).pdf

上傳者：風(fēng)****
時(shí)間：2022/10/08
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醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新藥專題：雙抗潮頭，倍道而進(jìn)。受益于雙抗藥物逐漸擴(kuò)大的適應(yīng)癥范圍、良好的臨床優(yōu)效性及安全性，雙抗藥物市場(chǎng)規(guī)模持續(xù)擴(kuò)張。2021年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模接近40 億美元；隨著雙抗藥物獲批上市進(jìn)程持續(xù)加快，預(yù)計(jì)2030年全球雙抗市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)807億美元，2022至2030年平均復(fù)合增長(zhǎng)率達(dá) 39.6%。我國(guó)雙抗藥物開發(fā)起步相對(duì)較晚，截至2022年9月12日僅三款雙抗藥物在中國(guó)獲批上市，2021年國(guó)內(nèi)雙抗市場(chǎng)規(guī)模約5000 萬(wàn)美元。隨著未來(lái)雙抗技術(shù)平臺(tái)日益成熟，獲批藥物種類增多，預(yù)計(jì)我國(guó)雙抗市場(chǎng)規(guī)模也將高速擴(kuò)張，到2030年有望達(dá)108億美元， 2022至2030年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)81.7%。

雙抗藥物的機(jī)制創(chuàng)新和代表藥物？

雙特異性抗體(bispecific antibodies，BsAbs)指能夠同時(shí)特異性結(jié)合兩個(gè)抗原或抗原表位的人工抗體，根據(jù)其能夠同時(shí)結(jié)合兩種不同靶點(diǎn)的性質(zhì)實(shí)現(xiàn)同時(shí)阻斷兩個(gè)抗原/表位介導(dǎo)的生物功能，或?qū)⒈磉_(dá)兩種抗原的細(xì)胞拉近，從而增強(qiáng)兩者相互作用。從作用機(jī)制來(lái)看，雙抗主要包括細(xì)胞橋接、受體交聯(lián)、輔助因子模擬、背負(fù)式運(yùn)輸?shù)阮愋汀Ｆ渲行?yīng)T細(xì)胞重定向機(jī)制的雙抗在研項(xiàng)目最多，需通過(guò)多種抗體工程改造優(yōu)化其安全性等特性。我國(guó)企業(yè)在PD-1等免疫細(xì)胞靶點(diǎn)的雙抗領(lǐng)域布局較多，這類雙抗需采取適當(dāng)?shù)挠H和性設(shè)計(jì)，以優(yōu)化藥物安全性。

（1）輔助因子模擬：艾美賽珠單抗分別靶向橋連凝血因子IXa和凝血因子X，從而模擬替代凝血因子VIII，不會(huì)產(chǎn)生抗FⅧ抗體，在減少副作用的同時(shí)提高了安全性，2021年全球銷售額為30.2億瑞士法郎；

（2）效應(yīng)T細(xì)胞重定向：貝林妥歐單抗是全球首款靶向CD19和CD3的雙特異性抗體，通過(guò)特異性結(jié)合B細(xì)胞表面CD19和T細(xì)胞表面 CD3，激活內(nèi)源性T細(xì)胞，使CD19陽(yáng)性的B-ALL細(xì)胞定向裂解，療效突出，快速高質(zhì)量緩解，清除微小殘留病灶，改善患者長(zhǎng)期生存；

（3）雙靶點(diǎn)結(jié)合阻斷補(bǔ)償通路：c-Met與EGFR耐藥關(guān)系密切，其通過(guò)旁路激活作用促進(jìn)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)避免了EGFR-TKIs的殺傷。埃萬(wàn) 妥單抗通過(guò)阻斷配體結(jié)合來(lái)破壞EGFR和MET信號(hào)的傳導(dǎo)功能，EGFR外顯子20插入突變NSCLC有了更好的用藥選擇。

雙抗較ADC、CAR-T的優(yōu)勢(shì)？

雙抗藥物兼具良好的療效和安全性。目前，尚無(wú)雙抗、CAR-T和ADC的頭對(duì)頭試驗(yàn)，對(duì)此，我們選取靶向BCMA的雙抗、ADC和 CAR-T產(chǎn)品Cross Trial進(jìn)行對(duì)比。總的來(lái)看，BCMA CAR-T療效優(yōu)勢(shì)明顯，多款藥物ORR超過(guò)90%，但存在包括嚴(yán)重CRS和ICANs的毒性問(wèn)題。BCMA ADC毒性較低，但療效與雙抗、CAR-T存在一定差距。雙抗的療效和安全性介于CAR-T和ADC之間，兼具良好的療效和安全性。