合成生物學發展趨勢與挑戰有哪些？

根據 StartUs Insights 的預測，在 2024 年合成生物學領域十大創新趨勢中，基 因和細胞治療占比高達 31%；合成疫苗占比為 12%。兩者合計占比達到 43%。

1. 合成生物學發展趨勢展望

生物底層技術與大數據、信息技術，人工智能合力助推合成生物學快速發展

合成生物三大底層技術分別為：基因測序、基因合成和基因編輯，目前已日趨成 熟。 從基因測序技術進展看，目前已發展出四代技術。第一代測序技術的主要特點是 測序讀長可達 1000bp，準確性高達 99.999%，但其測序成本偏高（相對基因組大小）， 通量低等方面的缺點，嚴重影響了其真正大規模的應用;二代測序技術在大幅提高了測 序速度的同時，還大大地降低了測序成本，并且保持了高準確性，以前完成一個人類 基因組的測序需要 3 年時間，而使用二代測序技術則僅僅需要 1 周，但其序列讀長方 面比起第一代測序技術則要短很多，大多只有 100bp-150bp；第三代基因測序技術以 PacBio 公司的 SMRT 單分子測序技術為代表。與前兩代相比，最大的特點就是單分子測序，測序過程無需進行 PCR 擴增，超長讀長，是二代測序技術的 100 倍以上。這種 納米孔單分子測序儀還有另一大特點，它能夠直接讀取出甲基化的胞嘧啶，而不必像 二代測序方法那樣需要事先對基因組進行 bisulfite 處理；三代技術在 DNA 片段讀長 上優于二代設備，但在準確度上較二代差，單樣本測序成本居高不下；第四代技術是 以 Oxford Nanopore Technologies 為代表的納米孔測序技術。與其他測序技術不同的 是，它基于電信號而不是光信號。經歷了三個主要的技術革新：一、單分子 DNA 從納 米孔通過；二、納米孔上的酶對于測序分子在單核苷酸精度的控制；三、單核苷酸的 測序精度控制。第四代技術的主要特點是：單分子測序，測序讀長長（超過 150kb）， 測序速度快，測序數據實時監控，機器方便攜帶等，但其單芯片測序成本還是在幾百 美金以上。 總的來說，基因測序技術從第一代發展至第四代，提升基因測序效率的同時，也 降低了基因測序的成本。80 年代，凝膠電泳技術每天只能檢測約 10kb 的基因數據， 全基因組測序需要 30 億美元。如今，基因數據檢測量每天可達千億 kb，而 2016 年左 右人類全基因組測序的成本已經降至 1000 美元，預計未來仍將進一步下降。

從基因合成技術看，初代 DNA 合成技術是基于亞磷酰胺的 DNA 合成法；隨著光刻 合成、電化學脫保護合成、噴墨打印的三種芯片式原位合成技術以及超高通量的 DNA 合成技術被開發出來；DNA 合成質量和通量得到有效提升，合成成本快速下降。第四 代酶促合成技術也已進入市場，這種方法可以合成比化學法更長、更復雜的 DNA，無 論有沒有 DNA 模板，酶促法都可以工作。 從基因編輯技術進展看，隨著第三代 CRISPR/Cas 技術的商業化，相比于 ZFNs 和 TALENs 技術，基因設計難度和構建難度要小很多，成本更低，開發周期更短，靶向修 飾效率更高，同時還具有多靶點編輯以及 RNA 編輯的優勢。 綜上，隨著合成生物學三大底層技術不斷進步，加之大數據技術、信息技術的進 步，以及 AI 在元件工程、線路工程、代謝工程、基因組工程、生產過程優化等領域的 輔助作用增強，DBTL 循環加速，合成生物學基礎研究成果持續爆發。 從 Web of Science 每年發表的合成生物學領域相關論文數量來看，2000 年，領域內發表的論文數量為 809 篇，2022 年達到了 17456 篇，增長超過 20 倍；從專利情 況看，每年申請的合成生物學相關專利也由 2004 年的 59 項增長到 2022 年 2899 項， 增長了 48 倍。 隨著政策利好和行業發展逐步成熟，合成生物學基礎研究有望成果倍出，為行業 快速發展奠定基礎。

醫藥是合成生物未來主要的應用領域

根據 StartUs Insights 的預測，在 2024 年合成生物學領域十大創新趨勢中，基 因和細胞治療占比高達 31%；合成疫苗占比為 12%。兩者合計占比達到 43%。

從中國知網 2024 年發表在學術期刊上的文獻數量看，以“合成生物”為主題的文 章中，下載次數超過 1000 次的文章共 4 篇，分別為：《近十年天然產物藥物的生物合 成研究進展》、《藥用植物益生菌促藥效成分生物合成的研究進展》、《轉錄組和代謝組 聯合分析揭示大葉黃精皂苷生物合成相關酶基因》、《酵母合成蝦青素的研究進展》，其 中 3 篇均為合成生物學在醫藥領域的研究。

平臺型公司是未來的發展方向

選品和規模化生產對合成生物企業能否做大做強起著至關重要的作用。兩者并不 矛盾，傳統合成路徑的選品未必適合用合成生物路徑轉化，一方面可能難以實現大規 模生產，另一方面則可能面臨成本高企的困境。成果轉化效率的高低直接影響著企業 未來的發展。我們認為，只有具備上游研發能力，中試放大能力以及良好的產品渠道 開拓能力的企業，才能夠根據需求高效整合全產業鏈條生產，從而實現規模化，穩定 化產出，達到成本效益的平衡；同時，處于對全鏈條有了深度理解，企業才能夠持續 創新和發展。而這一過程并非一蹴而就，需要硬件，軟件，人員，經驗，資金相結 合。因此，研發、生產一體化的平臺型公司更有望成為未來的發展方向，而高利潤、 低產量，對成本敏感低的產品是當下明智的選擇。

2. 合成生物產業面臨的挑戰

全鏈條技術發展仍處于初級階段

在以細胞為基礎的合成生物學路徑中，不僅需要最小化有毒中間產物的積累，同 時還需要在最大化目標產物產量的同時，盡量不影響宿主表型；標準化、規模化生產 仍然是科學家追求的目標，過程中存在不可預見性、不相容性以及合成，測試、生產 過程中高復雜度的挑戰；無細胞合成生物體系雖然解決了合成效率，難表達蛋白質合 成，高通量蛋白質篩選，蛋白質后修飾等問題，但仍然存在缺乏低成本且高效的真核 生物無細胞蛋白合成系統（簡稱 CFPS 系統，全稱為：Cell-Free Protein Synthesis system）等挑戰。

 存在生物安全和生物安保問題

生物安全是指在新興生物技術的開發應用過程中，由于忽視、意外、故意導致對 生態環境和人體健康造成風險和傷害；在合成生物學領域，因為研究者的疏忽，導致實驗室細菌、病毒逃逸，或對解碼和重組這些微生物而開展的技術和知識保存網絡的 存儲安全，論文發表泄露等問題而帶來嚴重生物安全事故，都屬于生物安全問題。無 論這些人工合成的微生物是否對環境和人體健康有害，都有可能跟其他生物發生相互 作用而帶來不可預知的后果，從而可能對人類和環境帶來健康威脅。 生物安保指的是由于技術知識存在被故意濫用的可能，而迫使人們對其進行一系 列有效的預防和控制措施，側重應對生物威脅。比如網絡攻擊，不需要攻擊者與合成 材料直接接觸，只需要通過篡改遺傳密碼等行為就可以在科學家不知情的情況下，制 造出有害的危險物質，或者具備攻擊性的生化武器。 目前針對合成生物學的法律法規以及監管還存在一定的空白。