PROTAC特點、企業投入、組成部分及管線梳理

跨國藥企持續投入蛋白降解劑，海外相關 biotech 超額收益顯著。

蛋白降解劑可分為 PROTAC 分子和分子膠兩大類，兩者作用機制類似，但結構和藥學性質存 在較大差異。PROTAC 可分為三部分，POI 配體連接靶蛋白，通過 linker 與 E3 連接酶配體連接， 可誘導 E3 連接酶和靶蛋白連接，泛素化靶蛋白進而將靶蛋白降解。因 PROTAC 分子具有 linker 和 兩個配體分子，分子量較大，通常難以遵守類藥五原則，通過提高生物利用度實現口服給藥存在 較高的設計壁壘。分子膠通過改變 E3 連接酶和目標蛋白之間的接觸面，從而促進二者結合，進而 導致蛋白降解，分子膠的分子量較小，代表性藥物如沙利度胺、來那度胺等。

PROTAC 分子可理性設計，靶點和適應癥比分子膠多元化。PROTAC 分子雖然分子量更大，結構 復雜，但由于其 2 個配體和 linker 均可定制，研究者可自行選擇 POI 配體和 E3 連接酶配體。相 反，分子膠雖然結構較簡單，具有更好的生物利用度，但其可定制性更低，較難獲得指定 POI 的 分子膠。所以從海外的在研管線來看，PROTAC 要多于分子膠。分子膠的靶點主要集中在 IKZF、 GSPT1 上，適應癥主要是血液瘤。已進入臨床的 PROTAC 靶點既有已成藥靶點（AR、ER、BTK 等）， 也有未成藥靶點（IRAK4、MDM2、KRAS G12D 等）；PROTAC 適應癥以腫瘤（包括實體瘤和血液瘤） 和自免疾病為主。解決透腦問題后，治療腫瘤腦轉移和 CNS 退行疾病的管線也已進入臨床階段。

2018 年后 PROTAC 相關論文發表數量快速增長。PROTAC 自 2000 年提出以來，長期處于概念 階段。伴隨 PROTAC 理性設計的逐步成熟以及多家專注于 PROTAC 的 Biotech 的核心管線進入臨床 階段，臨床前和臨床研究數據逐漸發布，2018 年以后 PROTAC 相關研究論文的數量呈現爆發式增 長。2018 至 2023 年 Pubmed 每年新發表的 PROTAC 論文從 69 篇增長至 612 篇。

受益于 2023 年底 PROTAC 管線數據更新，近期美股蛋白降解標的顯著跑贏 XBI。部分核心蛋 白降解劑管線（ARV-471、NX-5948 等）在 2023 年末的 ASH（美國血液學年會）、SABCS（圣安東尼 奧乳腺癌研討會）發布的數據超市場預期，近期 PROTAC 標的超額收益顯著。2023 年 10 月 30 日 至 2024 年 2 月 15 日，XBI 指數上漲 43%，美股蛋白降解相關標的顯著跑贏 XBI 指數：4 家 PROTAC 公司（ARVN、KYMR、CCCC、NRIX）平均漲幅為 247%，分子膠公司 GLUE 上漲 78%。

MNC 對 PROTAC 技術平臺和管線的引進保持高投入。2015 年至今 MNC 和合作伙伴（主要為 biotech）合計達成了 35 項 PROTAC 產品或技術平臺授權引進協議。利用 Biotech 的技術平臺幫助 MNC 開發指定靶點和適應癥是主要的合作模式，直接引進臨床進度較快的 PROTAC 管線的交易數量 相對較少，但金額更大。例如輝瑞引進了 Arvinas 的核心產品 ARV-471(ER 靶點)首付加里程碑合 計 24 億美元，賽諾菲引進了 Kymera 的核心產品 KT-474（IRAK4 靶點）合計 21.5 億美元。

PROTAC 任一組件的改變對成藥性影響很大，存在較多彎道超車機會。PROTAC 的三個組成部 分，分別是 POI 配體、Linker、E3 連接酶配體，任一組件的改變均會影響 PROTAC 的選擇性、降 解活性和口服利用度等。1）POI 配體：一般使用已經上市或報道的小分子抑制劑（如 BTK PROTAC 可使用伊布替尼作為 POI 配體）；2）E3 連接酶及其配體：E3 連接酶主要有 CRBN、VHL；CRBN 的配 體主要是沙利度胺、來那度胺其類似物；中短期的熱點是開發新型 CRBN 配體（如苯甲酰胺）以避 免度胺對 IKZF 的降解；選擇組織特異性的 E3 連接酶并開發對應配體是更長期的方向；3）Linker： Linker 的長短和成分對 PROTAC 分子的藥物性質也有影響，常用的是烷基鏈和 PEG 鏈。

將單抗和降解劑偶聯來充分發揮兩者優勢的抗體偶聯降解劑（DAC）技術值得關注。DAC 相對 于 PROTAC 具有 3 項優勢：1）降解劑分子的優化難度下降：DAC 可以在體內遞送低生物利用度的 蛋白降解劑，對降解劑的生物利用度需求降低；2）偶聯技術更加成熟：相較于其他遞送方式如納 米顆粒等，抗體偶聯技術更為成熟；3）抗體的選擇性高于小分子藥物。

Orum 和艾伯維的 DAC 均已進臨床，單抗和降解劑組合的優化還在探索中。Orum 公司的 ORM5029（HER2 單抗+GSPT1 降解劑）和 ABBV-787（CD33 單抗+BRD4 降解劑）已進入臨床階段。伴隨 抗體偶聯技術和 PROTAC 技術的逐漸成熟，MNC 于 2023 年達成 3 項 DAC 合作開發協議，分別是 BMS 和 Orum、Seagen 和 Nurix、默沙東和 C4，其中 BMS 從 Orum 引進了 ORM-6151（CD33 單抗+GSPT1 降 解劑）。ADC 已有較多的單抗和彈頭組合的探索經驗，而 DAC 的合適單抗和降解劑組合還在探索中。

16 款國產 PROTAC 管線處于臨床階段，2023 年臨床啟動加速。據各企業公告和新聞稿統計， 截至 2024 年 2 月 29 日，有 16 款國產 PROTAC 處于臨床階段，尚無管線進入關鍵或 3 期臨床。從 啟動時間看，2021 年有 3 項臨床啟動（海創藥業、百濟神州、海思科），2022 年有 3 項臨床啟動 （開拓藥業、百濟神州、冰洲石生物），2023 年則有高達 11 項臨床啟動，表明伴隨 PROTAC 技術 不斷獲得驗證，國內藥企在蛋白降解領域的投入正在增加。

百濟神州 BGB-16673 是全球臨床進度最快的 BTK 降解劑之一，初步療效和安全性均優于 Nurix 競品。BGB-16673 是一款去除 IKZF 降解活性的 BTK 降解劑。小鼠模型顯示 BGB-16673 對 C481S 突 變腫瘤的抑制效果強于禮來 BTK 非共價抑制劑吡托布替尼。BGB-16673 的全球 1 期臨床分為劑量 遞增、安全性擴展、劑量擴展 3 個部分。劑量遞增數據顯示，對于 BTKi 耐藥的 CLL/SLL 患者， BGB-16673 的 ORR 為 70%（N=10）。作為對比，Nurix 的 BTK/IKZF 降解劑 NX-2127 的 ORR 僅為 41% （N=27），BTK 降解劑 NX-5948 的 ORR 為 43%（N=7）。安全性方面，BGB-16673 的 3 級中性粒細胞 減少發生率僅有 15.4%，低于 NX-2127/NX-5948 的 42.6%/19.2%。公司預計 2024 年啟動 BTKi 耐藥 CLL、MCL 的 2 期研究。

海創藥業 HP518 是國內臨床進度最領先的口服 AR 降解劑。HP518 的 1 期臨床為全球多中心， 2022 年 1 月完成澳洲首例患者入組；2023 年 12 月完成中國例患者入組。公司在 ASCO GU 2024 上 發表了澳洲 1 期劑量爬坡的初步安全性和療效數據：已入組 22 例受過至少一種新型內分泌治療 （如阿比特龍、恩扎魯胺等）和不超過一種化療的 mCRPC 患者，未觀察到 DLT；在 6 名 500mg QD 患者中，發現 13 項 3 級 TEAE，無 4 級 TEAE，最常見的不良反應為 1-2 級惡心、嘔吐；療效方面， 在 16 例可評估患者中，PSA50 有 3 例，PR 有 2 例；有 2 位患者用藥超過 24 周，其中 1 位維持 PSA50 超過 52 周且攜帶 AR LBD 突變。 海思科自建 PROTAC 平臺，已有 3 款 PROTAC 進入臨床。公司以開發針對腫瘤和自身免疫性疾 病的 First-in-class、高選擇性且口服有效的蛋白降解類藥物為目的，至今已布局數十款 PROTAC 項目，目前有 3 款管線處于臨床階段：HSK29116 是中國首個進入臨床的 BTK PROTAC，首例患者入 組為 2021 年 8 月；HSK40118（EGFR PROTAC）于 2023 年 3 月完成首例患者入組，計劃入組 220 例 EGFRi 耐藥 NSCLC；HSK38008（ARv7 PROTAC）于 2023 年 4 月完成首例患者入組，計劃入組 99 例 mCRPC 患者。

貝達藥業引進 EGFR 降解劑，完善 EGFR 管線。2023 年 5 月，貝達與 C4 達成合作，獲得在大中華區開發、制造和商業化 EGFR 降解劑 CFT8919 的權利。貝達將支付 1000 萬美元首付，2500 萬 美元股權投資，里程碑合計 3.57 億美元，以及約定比例的銷售分成。臨床前細胞和小鼠模型顯示 CFT8919 對多種 EGFR 突變腫瘤有顯著的抑制效果。2023 年 7 月和 12 月，CFT8919 的美國、中國 的 IND 獲批。