BTK抑制劑獲批上市時間線及產品臨床研究情況梳理

澤布替尼已覆蓋多種適應癥。

一、BTK抑制劑獲批上市時間線及獲批適應癥梳理

目前全球已上市的 BTK 抑制劑藥物主要三款，根據上市時間分別為：伊布替尼、 阿卡替尼、澤布替尼。 1. 伊布替尼最早于 2013 年 11 月 13 日于美國 FDA 獲批上市，劑型為膠囊，適 應癥為成人套細胞淋巴瘤(MCL)（接受過至少一種既往治療） ，隨后又進一 步擴大適應癥，于 2014 年覆蓋成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)（至少接受過 一次治療）及含缺失 17p 的 CLL，2015 年覆蓋成人 Waldenström 巨球蛋白血 癥(WM)，2016 年擴大適應癥成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴 瘤(SLL)（包括缺失 17p），2017 年納入成人邊緣區淋巴瘤(MZL)及成人慢性 移植物抗宿主病(cGVHD)，2022 年進一步擴大慢性移植物抗宿主病(cGVHD) 覆蓋人群，包括 1 歲及以上的所有兒童、成人；2017 年 8 月 28 日，伊布替尼 于中國獲批上市。

2. 阿卡替尼晚于伊布替尼獲批，其膠囊劑型于首次于 2017 美國 FDA 獲批上市， 適應癥為成人套細胞淋巴瘤(MCL)（接受過至少一種既往治療），于 2019 年 進一步覆蓋慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)；阿卡替尼至 今未在中國上市。

3. 澤布替尼是最新的 BTK 抑制劑，于 2019 年首先于美國 FDA 獲批上市，用于 治療成人套細胞淋巴瘤（MCL），于 2021 年進一步覆蓋 Waldenström 巨球蛋 白血癥(WM)及復發或難治性邊緣區淋巴瘤(MZL)，于2023年1月獲批年擴大 適應癥成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)適應癥；2020 年3月6日，澤布替尼于中國獲批上市，適應癥為既往至少接受過一種治療的成 人 MCL 和既往至少接受過一種治療的成人 CLL/ SLL。

二、BTK抑制劑產品臨床研究詳細情況梳理

2.1、澤布替尼適應癥覆蓋全面，后來居上

澤布替尼已覆蓋多種適應癥。澤布替尼由百濟神州公司研發，適應癥包括 1.套細 胞淋巴瘤 (MCL)；2.Waldenström 巨球蛋白血癥(WM)；3.復發或難治性邊緣區淋 巴瘤(MZL),接受至少一種抗 cd20 治療方案；4.（復發或難治性）慢性淋巴細胞白 血病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)。全部適應癥全部已經在美國獲批，MCL、 CLL/SLL 在中國獲批。

臨床試驗療效及安全性均顯示良好結果，與經典藥物伊布替尼在 CLL/SLL 中的頭 對頭對比結果達優效性假設。針對這些適應癥，一共有 7 個關鍵臨床試驗提供安 全性和有效性的關鍵證據，套細胞淋巴瘤(MCL)包含兩項 1/2 期臨床試驗，樣本 量總計 112 人，最佳臨床證據 ORR 為 84.9%，不良反應中值得注意的是 7.1%的 患者發生導致死亡的 AE；Waldenström 巨球蛋白血癥(WM)包含一項 3 期臨床試 驗的兩個不同隊列共計 229 人，臨床療效未達到預先設定的優效治療假設，不良反應在澤布替尼和對照藥物伊布替尼中均少見；復發或難治性邊緣區淋巴瘤(MZL) 包含兩項 2 期試驗，樣本量總計 86 人，最佳臨床證據 ORR 80%，無嚴重不良反 應(SAEs)發生；

復發或難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤 (SLL)包括一項 3 期試驗，樣本量 652 人，臨床療效達到優效檢驗，澤布替尼 PFS 優于伊布替尼(HR=0.65;95%CI, 0.49-0.86;P=0.002)，且澤布替尼的安全性優于伊布 替尼。

2.2、阿卡替尼僅覆蓋主要適應癥，且尚未在中國上市

阿卡替尼由 Acerta（美國）研發，后被阿斯利康（英國）以 40 億美金收購，適應 癥包括：1.既往至少接受過一次治療的套細胞淋巴瘤(MCL)；2.慢性淋巴細胞白血 病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)。該藥物未在中國上市。 針對以上適應癥，一共有 3 個關鍵臨床試驗提供安全性和有效性的關鍵證據： 1. 套細胞淋巴瘤(MCL)包含一項 2 期臨床試驗，樣本量 124 人，獨立審查委員會(IRC) 評估 ORR 為 80%，不良反應中需要注意的是 31.5%的試驗患者的淋巴細胞計數暫 時性增加；

2. 慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)包含 1 項 3 期試驗，樣本量 為 535 人 ， 阿 卡 替 尼 聯 合 用 藥 組 相 較 于 對 照 組 ， PFS 的 HR=0.1(95%CI:0.06-0.17),P<0.0001,ORR94%(89-97),P<0.0001,阿卡替尼單藥組相 較于對照組，PFS 的 HR=0.2(95%CI:0.13-0.30),P<0.0001,ORR86%(89-97),P=0.0763， 8 例(4%)阿卡替尼聯合用藥組患者死亡，12 例(7%),阿卡替尼單藥組患者死亡，15 例(9%)對照組患者死亡，對照組死亡率最高；3. 復發或難治性 CLL 患者包含 1 項 3 期試驗，樣本量 310 人，獨立審查委員會(IRC) 評估，阿卡替尼單藥組相較于對照組，PFS 的 HR=0.31(95%CI:0.20-0.49),P<0.0001， 在接受阿卡替尼單藥治療、對照組 I-R 和對照組 B-R 的患者中，死亡發生率分別 為 10%(15 / 154)、11%(13 / 118)和 14%(5 / 35)，阿卡替尼組死亡率最低。

2.3、經典藥物伊布替尼，目前覆蓋適應癥最廣，但效果欠佳

經典藥物伊布替尼最早由強生和Pharmacyclics合作開發，AbbVie 于 2015 年收購 Pharmacyclics 后，該藥物變為屬于強生公司和AbbVie公司共有。適應癥包括：1. 套細胞淋巴瘤(MCL)；2.慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)；3. 慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL) 17p缺失；4.成人 Waldenström 巨球蛋白血癥(WM)；5.邊際區淋巴瘤(MZL)；6.慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。 美國上市包含所有適應癥，中國包括MCL/CLL/SLL。針對以上適應癥，一共有14個關鍵臨床試驗提供安全性和有效性的關鍵證據。

1. 套細胞淋巴瘤(MCL)：包含一項 1 期臨床試驗，樣本量 111 人，獨立審查 委員會(IRC)評估 ORR 為 69%，不良反應中需要注意的是 33.5%的試驗患 者的淋巴細胞計數暫時性增加； 2. 慢性淋巴細胞白血病(CLL)或小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)：包含 1 項 1b/2 期及 3 項 3 期臨床試驗，樣本量共計 1546 人，最佳臨床證據來自 RESONATE 試驗，由 IRC 評估，伊布替尼 PFS 相對于對照組，HR=0.22(95%CI:0.15-0.32)， OS 相對于對照組 HR=0.43(95%CI:0.24-0.79)，不良反應需要關注 E1912 試 驗，共有 23 例死亡: 伊布替尼實驗組 11 例(3%)，對照組 12 例(7%)，實驗 組死亡發生率低于對照組；

3. 慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL) 17p 缺失：包含 1 項 3 期試驗，樣本量 127 人，IRC 評估的 PFS，伊布替尼相對于對照組 HR=0.25(95%CI:0.14-0.45)，需要注意的不良反應為淋巴細胞增多癥，文獻 概括，在所有 CLL 相關研究中，共計 66%的患者在開始使用單藥伊布替 尼后淋巴細胞計數增加，孤立性淋巴細胞增多癥發生在伊布替尼治療的第 一個月，中位時間為 14 周(范圍 0.1-104 周)，當伊布替尼聯合使用時，淋 巴細胞增多率為 7%；

4. naïve CLL 或 SLL：包括 2 項 3 期臨床試驗，共納入樣本量 498 人，最佳 臨床證據來自 iLLUMINATE 試驗，由 IRC 評估的 PFS，伊布替尼組相對 于對照組 HR=0.23(95%CI:0.15-0.37)，RESONATE-2 觀察到 32 例死亡事件 [分別在 ibrutinib 組和 chlorambucil 組有 11 例(8.1%)和 21 例(15.8%)]， iLLUMINATE 觀察到伊布替尼組患者中有 65 例(58%)發生嚴重不良事件， 對照組患者中有 40 例(35%)發生嚴重不良事件，伊布替尼組有 1 例(1%)報 告了治療相關死亡(猝死)，對照組有 1 例(1%)報告了治療相關死亡(皮膚神 經內分泌癌)；

5. 成人 Waldenström 巨球蛋白血癥(WM)：包括 2 項 2 期試驗以及 1 項 3 期 試驗，合計樣本量達 244 人，最佳臨床證據來自 INNOVATE 試驗，IRC 審 查的 PFS，伊布替尼組相對于對照組 HR=0.25(95%CI:0.15-0.42)，死亡在 伊布替尼組發生 9 例(12%)，對照組 10 例(13.3%)； 6. 邊際區淋巴瘤(MZL)：包含 1 項 2 期試驗，樣本量 63 人，療效根據 IRC 評估，反應率 (CR + PR)達 46%（95%CI:33.4-59.1），不良事件≥3 級占 5%； 7. 慢性移植物抗宿主病(cGVHD)：包含 2 項 2 期試驗，共計 89 人，最佳證 據 由 IRC 評 估 ， 包含 兒 童 以 及 成 年 人匯 總 的 結 果 ， 25 周 ORR 達 60%(95%CI:44-74)，沒有報告嚴重的不良事件。