MASH賽道核心靶點機制差異及聯合用藥前景分析

MASH的治療策略正從單一靶點向多機制聯合方向演進，主要基于不同靶點在疾病病理生理過程中的互補作用。

首先，THR-β激動劑（如Resmetirom）主要靶向肝臟，通過增強線粒體氧化磷酸化、促進脂肪酸β氧化及刺激脂噬作用，直接改善肝臟脂質代謝和纖維化。其優勢在于口服便利、長期依從性好，且對非肥胖或瘦型MASH患者可能更有效，因為它不依賴顯著的體重減輕即可改善肝臟指標。然而，單用THR-β激動劑在降低肝臟脂肪含量方面可能不如GLP-1類藥物顯著。

其次，GLP-1受體激動劑（包括單靶、雙靶及三靶激動劑）通過調節全身能量平衡、改善胰島素抵抗和抑制食欲，實現顯著的體重減輕和肝臟脂肪降低。三靶激動劑（如Retatrutide）在降低肝臟脂肪含量方面表現尤為突出。但其局限性在于，當體重減輕達到一定程度后，對纖維化改善的邊際效應可能減弱，且長期用藥的耐受性和依從性面臨挑戰，停藥后易出現體重反彈和代謝指標惡化。此外，對于基線BMI較低的患者，GLP-1類藥物的纖維化改善獲益可能有限。

第三，FGF21類似物主要靶向脂肪組織，通過增加葡萄糖攝取、脂聯素分泌并調節脂質代謝，協調全身及肝臟的協同反應。其在逆轉肝纖維化方面展現出獨特優勢，部分藥物在臨床中顯示出逆轉晚期纖維化的潛力。FGF21與GLP-1類藥物的聯合使用，理論上可以結合前者在纖維化逆轉和代謝調節上的優勢，以及后者在減重和降脂上的強效，實現更全面的疾病改善。

聯合用藥的前景在于最大化臨床獲益并克服單藥局限。例如，THR-β激動劑可與GLP-1類藥物聯用，前者改善肝臟特異性代謝和纖維化，后者控制全身代謝和體重，兩者協同可能提升整體療效并減少單一藥物劑量帶來的副作用。FGF21與GLP-1的聯用也在臨床前和早期臨床研究中顯示出更高的肝臟脂肪降低比例。隨著MASH異質性的認識加深，針對不同患者亞群（如不同纖維化分期、BMI水平、代謝特征）制定個性化的聯合治療方案，將成為未來MASH治療的主流方向。