Pan-Ras分子膠如何克服KRAS G12C抑制劑面臨的耐藥機制？

KRAS G12C抑制劑療效受限的核心在于RAS通路復雜的耐藥機制，主要分為原發性耐藥和獲得性耐藥。 原發性耐藥源于腫瘤內在特性，導致部分患者天然不敏感。在非小細胞肺癌中，KEAP1、SMARCA4、CDKN2A等因子的失活突變影響藥物響應；而在結直腸癌和胰腺導管腺癌中，TP53與PIK3CA是常見的共突變基因。 獲得性耐藥通常發生在初始治療敏感的患者中，約60%以上患者在臨床進展時可檢測到獲得性遺傳改變，其中多數涉及RAS/MAPK通路的新發突變。獲得性耐藥進一步分為兩類： 1. 基因驅動型：包括On-target（靶內）和Off-target（靶外）突變。On-target突變指藥物靶點自身改變，如KRAS G12C等位基因擴增、出現新的KRAS激活突變（如G12D/V）或Switch-II口袋二次突變。Off-target突變涉及非靶點通路改變，如NRAS、HRAS、BRAF等其他RAS/MAPK通路節點的激活突變或基因擴增。 2. 非基因驅動型：主要體現為適應性耐藥。當KRAS G12C被抑制后，負反饋解除導致上游受體酪氨酸激酶（RTKs）激活，進而通過野生型RAS重新激活下游信號通路。此外還包括譜系可塑性（如向鱗狀細胞癌轉化）及旁路信號通路（如YAP/TAZ）激活。 Pan-Ras分子膠（如Daraxonrasib）通過開創性的藥物模式克服上述耐藥機制。其設計原理是同時結合細胞內的伴侶蛋白親環蛋白A（CypA）和處于激活狀態（ON state）的RAS蛋白，誘導形成穩定的“靶蛋白-小分子-伴侶蛋白”三元復合物。這種設計具有兩大優勢： 1. 規避靶內二次突變：二元復合物在覆蓋RAS蛋白Switch I和Switch II區域的同時，在突變頻繁發生的區域上方預留空間，幾乎能容納所有常見致癌RAS突變體及野生型RAS，從而從機制上規避了因靶點突變導致的耐藥。 2. 阻斷信號逃逸：通過廣譜抑制包括KRAS、NRAS、HRAS在內的多種RAS突變及野生型，Pan-Ras分子膠能有效阻斷適應性耐藥中由野生型RAS介導的信號逃逸，實現更徹底的信號阻斷。